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【全球24h抗癌突破】--TRK抑制劑類抗腫瘤藥物在多種類型腫瘤取得卓越進展!

全球腫瘤醫生網2018-03-0771904

1、阿司匹林還能用于癌癥治療??你聽說過嗎!
阿司匹林是一種很好的藥物。目前正在研究其分子藥理學方面的許多工作。
最近有一篇由Tsuyoshi Hamada及其同事發表的論文,研究了阿司匹林作為免疫檢查點阻斷抑制劑的作用。使用回顧性樣本收集的一部分數據,觀察阿司匹林治療可切除結直腸癌患者后的影響。
 
他們假設有程序性細胞死亡配體1(PD-L1)低表達的腫瘤患者對阿司匹林的有益作用更敏感。共研究了600多個病人,對發現進行分層并解釋了可能與阿司匹林使用相關的所有其他促成因素:PIK3CA突變,CDX2表達,甚至腫瘤浸潤淋巴細胞,分析的確非常仔細。
 
研究表明他們的假設是正確的?;加蠵D-L1表達相對較低的腫瘤(也稱為CB274)患者比那些患有表達高水平PD-L1的腫瘤患者更好,因為PD-L1高表達患者似乎沒有任何益處。這一切都符合前列腺素E2途徑和免疫抑制之間的聯系。這表明阿司匹林可能是另一種潛在的聯合藥物,它可以增強阻斷PD-L1或PD-1,即整個免疫檢查點途徑的藥物活性。
 
低水平PD-L1表達的患者術后使用阿司匹林所產生的生存益處而言,結果相當令人信服。它再次顯示了微環境在確定腫瘤行為中的重要性。這給了一些潛在的治療可能性,說明阿司匹林可能是一種非常有用的伴隨藥物,與這些相當昂貴且更復雜的免疫阻滯劑聯合治療。阿司匹林再次獲勝,支持其使用的還有更多貌似可信的生物機制,我們等待科學的證明。
 
2、TRK抑制劑類抗腫瘤藥物在多種類型腫瘤取得卓越進展!
Pan-TRK抑制劑entrectinib(RXDX101)在多種局部晚期或轉移性實體瘤類型中同時進行測試,作為攜帶涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因的融合患者的治療。
 
第二階段多中心STARTRK-2籃式試驗(NCT02568267)根據患者的腫瘤類型和基因融合對患者進行分層。在2項I期臨床試驗中,研究人員檢測了entrectinib的安全性和有效性,并證實了在多種腫瘤類型中的強大活性。試驗表明,該藥物耐受性良好,一般不良事件(AE)可逆、可控。
 
總之,STARTRK-2由9個組組成,患者將接受單藥entrectinib治療。非小細胞肺癌(NSCLC)有3個分層:根據患者是否存在NTRK1 / 2/3或ROS1重排,或ALK或ROS1重排疾病與只有進展中樞神經系統(CNS)。有3個用于轉移性結直腸癌(CRC)的組,3個用于其他實體瘤,根據患者是否具有NTRK1/2/3,ROS1或ALK重排(圖),將患者分配到每種腫瘤類型的組別中。
 
另一種TRK抑制劑larotrectinib(LOXO-101)也顯示了腦膜滲透性。在一項成人患者的I期臨床試驗中,1例TRK融合陽性非小細胞肺癌患者腦內有一個非靶向病灶消退。此外,在兒科I期研究中,1例TRK融合陽性多次治療失敗的多形性膠質母細胞瘤患者顯示了larotrectinib的放射學和臨床反應。
 
Entrectinib是一種ATP競爭性酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。NTRK1/2/3重排,編碼TRK蛋白的基因,以及ROS1和ALK重排發生在多種類型的癌癥中,尤其是一些不太常見的惡性腫瘤,例如成膠質細胞瘤、斯皮茲黑素瘤、膽管癌和乳頭狀瘤甲狀腺癌。該藥物在濃度下也具有活性,允許每天一次給患有相關基因融合的患者使用。
 
3、免疫組合療法將在腎癌治療中大放異彩!
隨著免疫治療組合的成功,FDA批準cabozantinib(Cabometyx)在腎細胞癌(RCC)的一線治療。
 
CheckMate-214試驗結果顯示,nivolumab(Opdivo)和ipilimumab(Yervoy)聯合治療轉移性RCC患者與sunitinib(索坦)相比,其死亡風險降低了32%,中低風險患者死亡比例降低了37%。II期CABOSUN試驗顯示,與先前未經治療的晚期RCC患者的舒尼替尼相比,cabozantinib使進展或死亡風險降低52%,從而獲得FDA批準。
 
Mayo Clinic血液學/腫瘤學Thai H. Ho博士指出,一線治療所面臨的挑戰之一是,我們擁有所有這些不同的酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)、VEGF阻斷劑以及高劑量白細胞介素-2(IL2)和rapalogs,面臨的挑戰是能夠改善完全應答(CR)。隨著新的前線治療,調查人員正試圖通過使用免疫檢查點來提高CR率,主要研究是IMmotion150研究,該研究是atezolizumab加貝伐單抗,研究了VEGF阻斷與免疫檢查點相結合的基本原理。
 
進行聯合治療的基本原理是,您可以同時針對2種不同的作用機制。您可以靶向VEGF,這是RCC血管生成的驅動因素之一。為了獲得持久的反應,您可以使用免疫檢查點治療,恢復腫瘤免疫監視。如果可以忍受,組合能夠提早縮小腫瘤,并提供持久反應的潛力。針對不同的抗癌機制的聯合能夠互相取長補短,協同作用,將是未來癌癥治療的新方向。
 
4、研究發現:乳腺癌發生轉移的“遺傳種子”!
一項新的研究中,北卡羅來納大學Lineberger綜合癌癥中心的研究人員已經發現了乳腺癌如何擴散或轉移遺傳線索,這些發現可能帶來更好的治療方法或防止其在發病時擴散。
 
研究人員分析了16例患者的原發腫瘤和匹配轉移癌的DNA和基因表達模式。其中一項主要發現是癌癥通常不會像單個細胞一樣散布在乳房外。相反,研究人員發現,基于遺傳模式,一組細胞很可能會脫落。當它傳播時,乳腺癌通常不會作為單細胞傳播,而是作為可能具有不同基因驅動它們的細胞集合,遠處器官的轉移反映了原始乳腺癌的多樣性。如果轉移性癌癥最常由具有不同遺傳驅動因素的細胞組成,那么研究人員應該將多種藥物作為原發性腫瘤來治療癌癥??赡苄枰恢挂环N藥物才能有效地針對我們發現的這些不同的遺傳驅動因素。
 
另一個主要發現是,許多基因驅動因素或與腫瘤侵襲性有關的基因變化通常發生在原發腫瘤中,并維持在轉移灶中。許多引起原發癌癥的基因也可能對轉移過程產生潛在的負面影響,而且癌癥可能不需要獲得新的特征就能夠擴散到遠處。這些發現可能表明,一開始使用的治療方法也可能阻止癌癥的傳播。
 
盡管他們在原發腫瘤轉移灶中發現了基因驅動因素,但研究人員還發現了來自同一患者不同器官轉移灶之間的遺傳變異。這種變化可能有助于解釋為什么我們有時可以看到肺部有反應,但肝臟發展到完全相同的治療方式。針對這些機制可能研制出針對性的治療藥物。
 
5、骨髓瘤治療:三聯療法有望問世 !
國際開放性III期OPTIMISMM試驗的結果顯示:泊馬度胺(pomalidomide,Pomalyst)聯合硼替佐米(bortezomib,Velcade)和低劑量地塞米松(dexamethasone ,PVd)治療先前暴露于來那度胺(lenalidomide ,Revlimid)的復發性/難治性骨髓瘤患者的無進展存活期(PFS)顯著提高。
 
OPTIMISMM結果證實了pomalidomide在先前治療過的多發性骨髓瘤患者中的作用正在擴大,與PVd組合是改善護理的重要一步,特別是對于此前使用來那度胺治療的患者。
 
OPTIMISMM研究將復發/難治性多發性骨髓瘤患者隨機分配到pomalidomide,硼替佐米和小劑量地塞米松三聯劑,或單用硼替佐米和低劑量地塞米松。納入患者接受至少1次但不超過3次的骨髓瘤治療,包括來那度胺安至少2個連續周期治療。主要終點是PFS,次要終點包括總生存(OS)、總體反應、反應持續時間和安全性。
 
2013年2月,FDA批準pomalidomide作為之前包括來那度胺和硼替佐米治療耐藥多發性骨髓瘤患者治療方法。最初的批準是基于開放性II期MM-002試驗的結果,在這項分析中,單用pomalidomide的總無進展生存率(ORR)為7.4%,pomalidomide加低劑量地塞米松治療的患者總無進展生存率為29.2%。
 
2015年4月,FDA更新了pomalidomide加低劑量地塞米松的聯合方案,III期MM-003研究數據詳細說明組合方案比單用高劑量地塞米松PFS和OS顯著延長。pomalidomide(≥30%)最常見的不良反應包括乏力和虛弱,中性粒細胞減少癥,貧血,便秘,惡心,腹瀉,呼吸困難,上呼吸道感染,背痛和發熱。最常見的3/4級不良事件是中性粒細胞減少(46%),發熱性中性粒細胞減少(8%),總體而言,67%的患者對pomalidomide劑量干擾,27%需要劑量減少。
 
6、英國NHS批準三種甲狀腺癌治療方法進行常規使用!
國家健康與護理卓越研究所(NICE)建議將使癌癥藥物基金中的卡唑替尼(Cometriq)和索拉非尼(多吉美)移除。Lenvatinib是第三種需要批準的藥物。英國癌癥研究院的高級政策顧問Rose Gray對這一決定表示歡迎,這對患者來說是個好消息。
 
Cabozantinib被推薦用于治療無法手術或擴散的甲狀腺髓樣癌。每年約有80名患者在英格蘭被診斷患有該病。臨床試驗結果表明cabozantinib可以延緩癌癥進展。該藥是不可手術的甲狀腺髓樣癌的兩種治療方法之一。Lenvatinib和索拉非尼被批準用于治療分化型甲狀腺癌,這是最常見的類型,如果手術或放射性碘治療無效。
 
每年在英格蘭約有200名患者可以從這兩種藥物中受益。Lenvatinib和索拉非尼的成本效益低于通常認為可接受的水平,但在患者表示他們的生活質量得到改善后,NICE批準了該藥。NICE健康技術評估中心代理主任Mirella Marlow表示,這些藥物將為患者帶來額外的時間,并改善他們的生活質量。
 
“這些類型的甲狀腺癌的治療選擇是有限的,所以我們能夠在患病階段為患者提供急需的替代方案以獲得 支持治療,這一點非常重要,”她說。

參考資料: 
https://www.medscape.com/viewarticle/893161
http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2018/vol-19-no-3/clinical-testing-of-pantrk-inhibitor-progresses-across-multiple-tumor-types?utm_source=OncliveHomepage&utm_medium=button&utm_campaign=Pan-TRK
http://www.onclive.com/web-exclusives/optimal-sequencing-key-to-capitalizing-on-rcc-advanceshttps://medicalxpress.com/news/2018-03-genetic-seeds-metastatic-breast-cancer.html
http://www.onclive.com/web-exclusives/pomalidomide-triplet-improves-pfs-in-relapsedrefractory-myeloma
https://medicalxpress.com/news/2018-02-thyroid-cancer-drugs-nhs-england.html

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