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30%的非小細胞肺癌患者都在用EGFR基因突變靶向藥物,那么EGFR靶向藥有哪些呢

全球腫瘤醫生網2022-05-10肺癌靶向治療744

  30%的非小細胞肺癌患者都在用EGFR基因突變靶向藥物,那么EGFR靶向藥有哪些呢

  EGFR是非小細胞肺癌最常見的驅動基因,在所有非小細胞肺癌中陽性率達到17%,在國內患者中接近30%~40%,在肺腺癌中更是高達約60%。再加上EGFR抑制劑的高響應率以及出色療效,尤其是其在亞種患者臨床試驗當中取得的格外優秀的結果,這類藥物又被稱作“上帝送給東方人的禮物”。

  目前,EGFR突變已經成為了非小細胞肺癌的驅動基因突變當中,獲批藥物最多的一個。能夠用于這類突變患者的、國內外上市靶向藥物數量已經超過兩位數,如此眾多的選擇,自然也讓患者們多了幾分迷惑。

  這么多的EGFR抑制劑之間都有什么差別、各自有哪些特點,應當如何使用、使用順序又是否重要呢?今天,基因藥物匯帶大家簡單了解一下,為中國非小細胞肺癌患者創造了“奇跡”的EGFR抑制劑。

  PART 1、已經上市的EGFR抑制劑

  目前,已經上市的EGFR抑制劑,根據其特點,共分為三代。我們就從這三代藥物的特點,帶大家系統了解一下這類靶向藥物。

  第一代:EGFR靶點的"開拓者"與"奠基人"

  關鍵詞:可逆性結合,耐藥風險高,普及率高

  獲批藥物:厄洛替尼,吉非替尼,??颂婺?/p>

  最初,科學家發現部分非小細胞肺癌的癌細胞中EGFR蛋白表達水平遠高于正常細胞,并以此為突破口研發了第一代EGFR抑制劑。從首款EGFR抑制劑吉非替尼于2003年獲得FDA批準上市至今,已獲得FDA批準上市的一代EGFR抑制劑包括厄洛替尼、吉非替尼和??颂婺?。

  這類藥物的共同點在于,化學結構上有相同的喹唑啉母環,主要通過與ATP競爭性結合的方式,抑制發生了細胞的EGFR蛋白功能,主要針對19號外顯子缺失和21號外顯子點突變。

  厄洛替尼、吉非替尼、??颂婺岱肿咏Y構

  除了發生突變的細胞,一代EGFR抑制劑也同樣會抑制正常細胞的EGFR蛋白功能,從而導致皮疹、腹瀉等不良反應。由于藥物與靶點的結合方式為可逆性結合,一代EGFR抑制劑發生耐藥的風險較大,通常發生在在連續用藥1年左右,最常見的耐藥突變為T790M突變型。

  第二代:結構更優化,緩解期延長

  關鍵詞:不可逆結合,更好的療效,更低的耐藥風險

  獲批藥物:阿法替尼,達克替尼

  與一代藥物不同,二代EGFR抑制劑對于藥物化學結構做出了改進,除競爭性地與EGFR上ATP結合位點可逆地結合外,還能與EGFR特有的氨基酸殘基發生烷基化作用或共價鍵結合,即不可逆的結合。目前,獲得FDA批準上市的二代EGFR抑制劑包括阿法替尼和達克替尼兩款。

  阿法替尼和達克替尼的分子結構

  2016年ESMO大會上,全球首次一代與二代EGFR抑制劑吉非替尼和阿法替尼的頭對頭對比試驗LUX-Lung 7試驗公布了初步研究的數據。這是一二代EGFR抑制劑的首次正面“交鋒”,顯然,二代藥物阿法替尼先下一局。

  LUX-Lung 7試驗的初步結果顯示,接受二代EGFR抑制劑阿法替尼治療的患者中位總生存期為27.9個月,接受一代EGFR抑制劑吉非替尼治療的患者中位總生存期為24.5個月;阿法替尼治療患者中位治療失敗時間為13.7個月,而吉非替尼治療患者的中位治療失敗時間為11.5個月,顯然接受阿法替尼治療的患者治療有效、疾病控制良好的時間整體更久。

  與一代藥物相比,二代EGFR抑制劑在避免耐藥方面做出了卓有成效的努力。二代EGFR抑制劑的開發邏輯是,如果藥物的療效更好,或許耐藥性會出現得更晚、甚至不會發生耐藥。因此,二代EGFR抑制劑采取的是不可逆的共價結合方式,臨床中展現出了更強的抑制作用,但仍然不能用于治療一代EGFR抑制劑后發生耐藥突變的患者,如T790M突變型患者等。

  耐藥之后該如何治療?——在這樣的迫切需求之下,第三代EGFR抑制劑誕生了。

  第三代:耐藥以及初治,都有顯著療效

  關鍵詞:克服前代耐藥,一線治療療效更好,入腦活性更強

  獲批藥物:奧希替尼,阿美替尼,伏美替尼

  2015年,FDA批準了首款三代EGFR抑制劑奧希替尼,填補了長期以來一二代EGFR抑制劑耐藥后的治療困境。除了靶向最常見的耐藥突變T790M,奧希替尼對于常見的EGFR突變類型,如外顯子18、19、21的突變型,均有很好的治療效果。此外,奧希替尼具有良好的選擇性,對于未發生突變的野生型EGFR蛋白作用效果弱,脫靶毒性更小,造成的不良反應更輕微。當然,比起一代EGFR抑制劑,奧希替尼還有非常重要的一點優勢,即奧希替尼的入腦性更強,對于發生了腦轉移的患者同樣具有較好的療效。

  而在國內,也有兩款第三代EGFR抑制劑已經獲批上市,從療效上來看,與奧希替尼難分伯仲。

  已上市的第三代EGFR靶向藥治療數據對比

  這一代藥物的特點,代表了EGFR抑制劑發展的主流方向:更小的脫靶毒性帶來更少的不良反應,更強的靶向性帶來更好的療效,更少發生耐藥、同時也具備針對耐藥突變的能力,以及更強的入腦性帶來的治療腦轉移病灶的能力。能夠將諸多優勢集中于一身的藥物,必定能夠成為下一代的“明星藥”。

  PART 2、正在研究的新藥

  從適應癥上來說,目前的三代藥物,已經覆蓋了EGFR突變當中的大部分常見亞型,但仍有部分患者不能完全匹配這些藥物的適應癥。目前在研的EGFR抑制劑當中,許多新藥都將這部分尚未被滿足的適應癥作為研究重點。

  第四代EGFR抑制劑

  盡管能夠破解一二代EGFR抑制劑最常見的突變T790M,同時也在避免耐藥方面做出了卓有成效的努力,但第三代EGFR抑制劑同樣存在發生進一步耐藥的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突變是第三代EGFR抑制劑耐藥后最常見的突變類型,約占20%~40%左右。目前已有的藥物對于此類患者治療效果欠佳,市場需求再次出現空白。

  針對這一突變型的第四代EGFR已經投入了臨床試驗當中,國內外都有布局,相信會在不久的未來交出一份令人滿意的“答卷”。

  EGFR/c-MET"雙抗"

  在EGFR抑制劑耐藥的患者當中,MET異常的患者占比比較高。超過20%的EGFR突變型非小細胞肺癌患者因繼發的MET異常而產生了耐藥,因此,能夠同時抑制EGFR與c-MET的“雙抗”,也成為了非常重要的研發方向。而臨床研究的數據也證明,這類藥物不僅能夠用于耐藥患者的治療,也能夠用于一部分對EGFR抑制劑不敏感的亞型的患者的治療,例如ex20ins。

  以目前已經獲批的EGFR/c-MET“雙抗”JNJ-6372為例。在CHRYSAILS試驗中,這款藥物治療EGFR 外顯子20插入突變(ex20ins)患者的整體緩解率有40%,患者的中位無進展生存期達到了8.3個月,中位總生存期22.8個月;聯合第三代EGFR抑制劑拉澤替尼治療奧希替尼耐藥的患者,整體緩解率36%。

  目前這類藥物的臨床試驗進展比較快,希望嘗試這類藥物的患者,可以咨詢基因藥物匯(400-686-1602)了解詳情。

  結構優化的新藥

  還有一部分EGFR抑制劑,采用了與目前已經上市的藥物完全不同的新結構。這樣的結構特點,反映在適應癥上就是,這部分新藥的臨床試驗,允許已經接受過吉非替尼、厄洛替尼、奧希替尼等EGFR抑制劑治療的患者入組。

  目前這類藥物的在研適應癥多集中于一些相對罕見的EGFR突變亞型,具體情況大家可以咨詢基因藥物匯醫學部了解。

  PART 3、關于EGFR抑制劑的使用

  了解過了EGFR抑制劑的現狀,下面讓我們簡單了解一下EGFR抑制劑的應用與療效。

  盲試,曾經為中國患者創造"奇跡"

  由于EGFR突變在亞洲人當中的陽性率比較高,且EGFR抑制劑的療效比較好、價格又相對比較容易接受,因此這種盲試EGFR抑制劑的做法在患者當中是存在的。

  EGFR抑制劑能夠在中國得到推廣、并通過臨床試驗驗證了其對于中國患者的出色療效,其實也有賴于我國專家最初的勇敢嘗試。

  當然,如今各種基因檢測技術的發展很快,水平完全超越了十年前,所以如果有機會的話,大家最好還是完善基因檢測,根據檢測結果精準指導用藥。

  "1/2+3",還是"3+X"

  目前,除了第一代EGFR抑制劑以外,以奧希替尼為代表的第三代EGFR抑制劑已經獲批了一線治療適應癥,也就是說,EGFR敏感突變的患者,一線治療已經有兩類選擇了。

不同分期的EGFR突變治療方案
不同分期的EGFR突變治療方案

  至于“先用哪一代藥物”,指南當中已經針對這個問題給出了答案。除了指南推薦,許多臨床研究也在嘗試著解答這個重要的問題。根據三代EGFR抑制劑的特點,臨床上衍生出了“1+3”、“2+3”、“3+X”等多種治療方案。

  1)"1+3",中位總生存期58.0個月

  2019年WCLC大會上的報告指出,采用“1+3”模式治療,即在接受一代EGFR抑制劑耐藥后繼續使用三代藥物治療的患者中,發生T790M突變的患者中位總生存期能夠達到58.0個月!

  2)"2+3",中位總生存期47.6個月

  同一報告中同樣指出,在采用“2+3”模式治療的患者中,發生T790M耐藥突變的患者中位總生存期可以達到41.3個月。

  而在2020年公開的現實世界研究,第三階段的GioTag研究中則指出,使用阿法替尼(Afatinib,Gilotrif)+奧希替尼的“2+3”序貫治療方案,患者的中位總生存期為47.6個月,預估2年總生存率為85%;目前的數據成熟度僅有35%,還有很大的提升空間!

  3)"3+X",獲益患者更多

  上述兩種方案的生存期數據都非??捎^,只要能夠對藥物響應、且堅持完成了全部治療,那么就有將近一半的概率能夠跨過5年生存這個坎。但現實世界的統計數據顯示,“1+3”方案的獲益人群比例大約25%,“2+3”方案更低,只有大約10%。效果雖好,但如果絕大部分患者都耐受不下來、完成不了治療,那這樣好的療效也只是曲高和寡,鮮有人和。

  而奧希替尼一線治療方案的落地,則是讓患者們看到了全新的希望。

  根據Ⅲ期FLAURA試驗的結果,奧希替尼一線治療EGFR突變的非小細胞肺癌,中位無進展生存期為18.9個月,中位總生存期為38.6個月。研究者認為,使用“3+X”的序貫方案,患者的預估中位總生存期可以超過40個月。

  基于國內患者的三項第三代EGFR抑制劑一線治療臨床試驗也都給出了相似的出色結果:

  三個第三代EGFR抑制劑一線治療數據對比

  研究者指出,“3+X”方案的緩解率將遠遠超過“1+3”與“2+3”。以奧希替尼為一線治療方案,優勢將最大限度地體現于獲益患者數量上。

  EGFR抑制劑 vs 腦轉移,療效如何

  相信很多關注了基因藥物匯的讀者,都看過我們之前的一篇文章,《20個腦轉移病灶5周全部消失!肺癌腦轉移=死亡通知書?選對方案,連放療都不用!》

  文中所提到的一個經典案例,就是由第三代EGFR抑制劑奧希替尼所創造的?;颊咧委熐?,顱腦MRI檢查提示,她頭顱中大大小小的轉移病灶數量超過20個。但在接受了僅僅5周的奧希替尼治療之后,患者顱內的病灶,完全消失!

  除了奧希替尼,其它EGFR抑制劑治療腦轉移病灶的療效也非常出色。第一、二代EGFR抑制劑(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等),治療顱內病灶的緩解率在60%~70%;第三代EGFR抑制劑(奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼等),治療第一二代藥物耐藥的患者,顱內病灶緩解率仍然高達60%~70%,控制率更是接近100%。

  三款已經獲批上市的第三代EGFR抑制劑,在腦轉移患者的治療中,顱內病灶緩解率都非常出色:

  已上市的第三代EGFR基因突變靶向藥物治療數據對比

  這說明,在某些特殊的情況下(比如患者可能很難耐受放療,或顱內轉移病灶數量過多等),可以考慮先使用藥物治療。如果患者對于藥物的響應良好,很可能靶向藥物的治療能夠為腦部放療提供條件,甚至,部分患者有希望直接憑借藥物治療完全消除病灶。

  新藥的發展,讓"難治"突變有了新希望

  2022年的ESMO EGFR突變非小細胞肺癌治療專家共識當中提到了這樣一句話,早期報告低估了EGFR外顯子20插入突變(ex20ins)的患病率。

  主要限于當時檢測的水平,我們一直認為ex20ins是一種比較罕見的EGFR突變亞型,占所有EGFR的2%~6%。但最近隨著二代測序(NGS)的發展與普及,我們逐漸意識到,ex20ins的占比遠比我們想象中更高,大約占所有已鑒定EGFR突變的12%。

  與EGFR經典突變型相比,ex20ins的晚期患者的預后是更差的,對于EGFR抑制劑的治療原發性耐藥,預后與接受化療的野生型(EGFR陰性)病例基本相似。

  2021年世界肺癌大會(WCLC)上曾經公開了一項回顧性分析結果,對比了常見的EGFR突變(cEGFR)患者與EGFR ex20ins患者在現實世界條件下接受包括EGFR抑制劑在內的各項標準治療的療效。

  研究共篩選了62464例晚期非小細胞肺癌患者,其中,接受EGFR抑制劑治療的ex20ins患者(共76例),發生疾病進展或死亡的風險足足比cEGFR患者(共2749例)高出了170%!

  在現實世界治療條件下,這部分ex20ins患者的中位無進展生存期為2.86個月,中位總生存期為7.46個月;而cEGFR患者的中位無進展生存期為10.45個月,中位總生存期為25.49個月。

  EGFR非小細胞肺癌的治療數據

  即使是在EGFR非小細胞肺癌的治療中屢建奇功的第三代EGFR抑制劑奧希替尼,也沒能突破ex20ins的“阻礙”。

  一項來自荷蘭的試驗,使用大劑量的奧希替尼(160 mg)治療EGFR ex20ins陽性、T790M陰性的晚期非小細胞肺癌患者,受試患者共24例。結果整體緩解率為27%,包含了1例臨床完全緩解的患者;中位無進展生存期為5.5個月,中位緩解持續時間為8.2個月,中位總生存期15.8個月。治療中21%的患者需要減少治療劑量。

  雖然加大了劑量,但是27%的緩解率還是和其它報告差不多,不良事件的發生率也差不多,患者的耐受性更算不上理想。

  但新藥的發展,讓這些“難治突變”的患者,看到了新的希望。

  同年的ESMO大會上,伏美替尼公布的一項針對ex20ins的療效數據,則是讓人眼前一亮。隊列1的10例患者,都已經接受了至少1次評估,截至2021年4月30日,中位治療時間目前是3.5個月,其中7例患者已經達到了臨床部分緩解,也就是說當前的臨床緩解率是70%!其中5例患者的緩解已經得到了確認,2例患者正在等待進一步的確認。

  所有10例患者都觀察到了靶病灶的縮小,比例從3%到72.3%不等,當前的疾病控制率高達100%!

  作為初步研究結果,這個70%和100%可以說是相當的令人鼓舞,有在這個適應癥上超越奧希替尼的強大潛力。當然,由于目前公開的僅為小樣本的試驗結果,因此我們更多地是在期待這款藥物的潛力,并期待進一步的試驗數據公開。

  目前伏美替尼治療ex20ins患者的臨床試驗還在招募階段,如果大家想進一步了解這款藥物的臨床試驗項目,可以聯系基因藥物匯。

全球腫瘤醫生網提醒患者:國內細胞免疫治療技術,包括cart細胞,樹突細胞疫苗,NK細胞

TILs細胞,TCR t細胞治療癌癥疫苗等技術均處于臨床試驗階段,未獲準在醫院正式使用。國內患者可以參加正規臨床試驗,在醫生的監管下使用,全球腫瘤醫生網不推薦患者貿然嘗試任何醫療機構和研發機構的收費治療。
本網站新聞資訊、文章、研究數據、治療案例均來自于國內外醫學論文,所涉及到的新藥、新技術有可能還處于臨床研究階段,患者不能作為治療疾病的依據。癌癥治療目前尚無治愈手段,患者需要在醫生的指導下,在醫院接受正規治療或參加新藥新技術臨床試驗。

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