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克唑替尼耐藥后怎么辦,12款ROS1和ALK突變新藥打破僵局,為克唑替尼耐藥患者保駕護航

全球腫瘤醫生網2021-10-25肺癌靶向治療71178

  克唑替尼耐藥后怎么辦,12款ROS1和ALK突變新藥打破僵局,為克唑替尼耐藥患者保駕護航

  克唑替尼(Crizotinib,Xalkori)是最經典的第一代ALK抑制劑與ROS1抑制劑。在這款藥物問世前、患者僅能使用化療進行全身治療的時候,ROS1或ALK陽性曾經是明確的預后不良標志之一。

  克唑替尼的問世徹底扭轉了這一局面。自此ROS1與ALK被并稱兩大“鉆石”突變,代表了非小細胞肺癌靶向治療療效的巔峰。

  克唑替尼:創造療效新"巔峰"

  即使是在全部非小細胞肺癌靶向藥物之中橫向對比,克唑替尼也是一款值得重點關注的好藥、重點藥。作為一款從開始研究到上市時間最短的“傳奇藥物”,克唑替尼在抑制c-MET、ALK、ROS等靶點方面都展現出了良好的效果,包括美國NCCN指南和中國CSCO指南在內的各大權威指南都將其推薦為ROS1或者ALK陽性患者的一線首選抑制劑。

  在臨床研究中,克唑替尼一線治療ROS1陽性非小細胞肺癌患者整體緩解率高達85.7%,中位無進展生存期19.3個月,中位總生存期長達51.4個月,在所有線治療的患者群體中整體緩解率也達到了72%。在緩解的持久性方面,克唑替尼的緩解持續時間達到了驚人的24.7個月。這意味著僅克唑替尼一種藥物就能使用近兩年的時間,顯著超過了許多其它靶點的靶向藥物的數據。

  如果為每個靶標選擇一個“克星”,那么克唑替尼,就是最有希望成為ROS1“克星”的那款靶向藥,這款藥物為ROS1突變患者的治療帶來了顛覆性的改變。

  但兩年的持續緩解也并非永久,如果僅僅只有克唑替尼可以用于治療,患者仍然有可能會在發生耐藥后,生活質量急劇下降。

  克唑替尼耐藥"難題":新突變,以及腦轉移

  從原理上分析,ROS1以及ALK陽性非小細胞肺癌患者使用克唑替尼耐藥的機制分為兩類。

  其中一類是靶點基因突變,包括突變和擴增。對于ROS1,最常見的是G2032R耐藥突變,占到了約80%,其次常見的原因為旁路信號激活;對于ALK,最常見的耐藥原因是G1202R突變。

  ROS1基因

  除此以外,還有一部分針對克唑替尼耐藥患者的臨床統計結果認為,腦轉移也是克唑替尼耐藥常見的發展方向之一。事實上,肺癌本身就是一個極易發生腦轉移的癌種,顯著高于乳腺癌、結直腸癌、黑色素瘤、腎癌等。中國肺癌腦轉移診治專家共識中指出,約20%~65%的肺癌患者在疾病的進展過程中會發生腦轉移,是腦轉移性腫瘤中最常見的類型。

  克唑替尼本身是沒有很好的入腦活性的,對于腦轉移病灶的治療能力有限。因此針對肺癌的這一特點,克唑替尼耐藥后的治療方案應在有效抑制各類常見耐藥突變的同時兼顧入腦能力,即藥物穿過血腦屏障的能力。

  抑制新突變:下一代藥物已經問世

  在這樣的思路推動之下,各類第二代、第三代的ROS1抑制劑及ALK抑制劑先后問世。

  01、艾樂替尼

  艾樂替尼(Alectinib,又譯阿來替尼)是一款第二代的ALK抑制劑,于2015年獲批,既可以用于一線治療,也可以用于克唑替尼耐藥患者的后續治療。

  根據兩項關鍵的Ⅱ期試驗(NP28673試驗和NP28761試驗)的數據,克唑替尼耐藥后進展的患者接受艾樂替尼治療,整體緩解率為50.8%,先前沒有接受過化療的患者比接受過化療的患者更高(73.1% vs 44.8%);所有患者的疾病控制率為78.7%。

  在意向性治療人群當中,中位無進展生存期為8.9個月,中位總生存期為26個月。

  一項發布于2019年的現實世界研究分析了共計61個中心、864例患者的治療結果。535例患者首先接受克唑替尼治療,其中282例患者在克唑替尼治療后序貫了艾樂替尼治療。結果顯示,這535例患者的中位總生存期為53.4個月;但其中接受克唑替尼治療后序貫艾樂替尼治療的患者中位總生存期可以達到88.4個月,即過半數的患者總生存期超過了7年!

  序貫療法,就像是癌癥患者的抗癌“通關秘籍”一樣。如果能按照流程完整地治療下來,結局一定是最理想的。 

  02、布加替尼

  布加替尼(Brigatinib)同樣是一款第二代的ALK抑制劑,于2017年獲批,同樣既可以用于一線治療,也可以用于克唑替尼耐藥患者的后續治療。

  使用布加替尼治療克唑替尼難治的ALK陽性患者,不論采用低劑量還是高劑量,療效都比較理想,中位無進展生存期分別為9.2個月和16.7個月,中位總生存期分別為29.5個月和34.1個月。

  03、色瑞替尼

  色瑞替尼(Ceritinib,又譯賽瑞替尼)同樣是一款第二代的ALK抑制劑,于2014年獲批,是最早獲批的一款第二代ALK抑制劑,同樣既可以用于一線治療,也可以用于克唑替尼耐藥患者的后續治療。這款藥物還獲批了ROS1陽性非小細胞肺癌的一線治療適應癥,適應癥與克唑替尼很相似。

  色瑞替尼曾經針對克唑替尼耐藥的適應癥進行過與化療的對比試驗,結果顯示,色瑞替尼治療的中位無進展生存期更長(5.4個月 vs 1.6個月),緩解率更高(39.1% vs 6.9%),而且大部分接受化療的患者,在試驗后期都被并入了色瑞替尼治療組。

  04、勞拉替尼

  由于ROS1和ALK的結構非常相似,因此各類ALK抑制劑同樣可以應用于ROS1陽性癌癥的治療。勞拉替尼是最經典的第三代ALK抑制劑,目前已經獲批了ALK陽性非小細胞肺癌的適應癥,并且獲得了NCCN指南的推薦,能夠用于ROS1陽性非小細胞肺癌的一線治療。

  根據今年年初勞拉替尼獲批一線治療適應癥時的依據、Ⅲ期CROWN試驗的結果,接受勞拉替尼一線治療的ALK陽性非小細胞肺癌患者,發生疾病進展或死亡的風險比克唑替尼降低了72%。

  與克唑替尼相比,勞拉替尼最顯著的提升在于它具備非常強大的入腦活性。我們都知道,盡管克唑替尼治療ALK突變的非小細胞肺癌患者療效顯著,但由于其分子量較大、入腦活性不佳,因此很難對腦轉移患者的顱內病灶產生有效的控制。而勞拉替尼的入腦活性良好,在腦轉移病灶的治療過程中,表現非常亮眼。

  根據不久前剛剛結束的本年度世界肺癌大會(WCLC)上公開的研究結果,勞拉替尼治療基線存在腦轉移的患者,整體緩解率為82%,其中完全緩解率高達71%。

  勞拉替尼治療腦轉移的數據

  接受克唑替尼治療的患者,中位無進展生存期9.3個月,接受勞拉替尼治療的患者,中位無進展生存期尚未達到。接受勞拉替尼治療的患者中,79%的患者顱內緩解持續時間超過了12個月,這一數據在接受克唑替尼治療的患者中為0。

  采用克唑替尼序貫勞拉替尼的治療方案,患者的生存期獲益非常顯著,中位無進展生存期可以達到12.7個月。將一線克唑替尼治療方案的獲益計算在內,總的中位無進展生存期可以長達33.6個月!

  克唑替尼序貫勞拉替尼的治療數據

 

  治療腦轉移:小分子藥物更強力

  除了上述這些能夠直接用于治療克唑替尼耐藥突變患者的藥物以外,還有一部分小分子藥物,盡管對克唑替尼耐藥患者并沒有數據證實的療效,但對腦轉移病灶的治療效果非常出色——就比如經典的NTRK/ROS1/ALK多靶點抑制劑恩曲替尼。

  01、恩曲替尼

  今年年初,研究者公開了恩曲替尼治療ROS1陽性非小細胞肺癌的長期隨訪結果,證明了恩曲替尼能夠使患者獲得長期的臨床益處。除此以外,恩曲替尼治療腦轉移患者的效果也顯著地超過了克唑替尼。

  01)緩解率:整體緩解率67.1%,部分亞型可達72.9%

  根據分析,接受恩曲替尼治療的ROS1陽性非小細胞肺癌患者的整體緩解率為67.1%;其中臨床完全緩解率為8.7%,臨床部分緩解率為58.4%,此外還有8.7%的受試患者疾病穩定。

  研究者同樣分析了ROS1基因與不同基因融合突變的亞型的患者,接受恩曲替尼治療的緩解率差異。其中,在CD74-ROS1融合突變型(最常見的ROS1融合突變亞型,約占30%)患者中,恩曲替尼治療的整體緩解率為72.9%;在SLC34A2-ROS1融合突變型患者中,恩曲替尼治療的整體緩解率為57.1%。

  恩曲替尼治療數據

  02)緩解持續:快速響應、中位持續15.7個月

  研究同樣分析了從患者開始接受恩曲替尼治療到發生臨床響應的時間。結果顯示,患者的中位響應時間為0.95個月,即超過50%的患者在接受治療不到一個月的時間內便達到了臨床緩解。

  而所有患者的中位緩解持續時間為15.7個月,63%的患者緩解持續超過12個月。

  03)腦轉移:高緩解率、持久響應,顱內病灶緩解率79.2%

  值得注意的是,由于恩曲替尼的入腦活性良好,因此基線存在腦轉移的患者對于恩曲替尼治療的響應率與總人群的數據相似,整體緩解率為62.5%;基線不存在腦轉移的患者,整體緩解率為69.5%。

  同時,腦轉移患者的緩解持續時間也非常穩定,55%的患者緩解持續超過12個月。分析結果同樣認可了恩曲替尼對于患者顱內病灶的療效,顱內病灶緩解率達到了79.2%。

  恩曲替尼治療腦轉移的數據

  04)生存期:81%的患者生存超過1年

  截至數據結束時,大部分的患者能夠保持無進展生存,中位無進展生存期為15.7個月;在腦轉移患者中,中位無進展生存期為8.3個月。

  目前為止,試驗的總生存期數據尚不成熟,但在12個月時,有81%的患者保持生存。

  恩曲替尼治療中位無進展生存期

  05)隨訪1年以上患者組:緩解率73.4%,持續16.5個月

  根據一組94例患者,隨訪超過1年的療效結果,恩曲替尼治療的整體緩解率為73.4%,中位緩解持續時間16.5個月,中位無進展生存期為16.8個月。

  同為第一代ROS1抑制劑,克唑替尼和恩曲替尼,哪款藥物更好?

  從ROS1抑制劑的角度來說,克唑替尼和恩曲替尼這兩款藥物同屬于第一代,那么兩藥孰優孰劣呢?

  根據研究者的分析,恩曲替尼的整體緩解率與其它ROS1抑制劑相仿,包括克唑替尼(PROFILE 1001研究:72%;OxOnc研究:71.7%),以及尚未接受過靶向治療的ROS1陽性非小細胞肺癌患者使用色瑞替尼(62%)或勞拉替尼(62%)的療效。

  當然,不同試驗中患者的基線數據存在一定的差異,想要真正對比恩曲替尼與上述三款藥物的療效,還需要更多的交叉試驗或“頭對頭”試驗的結果。

  當提及恩曲替尼對于腦轉移患者的療效時,研究者使用了“令人印象深刻的”(impressive)這個詞。眾所周知,最經典的第一代ROS1抑制劑克唑替尼的入腦效果并不算好,對于基線存在腦轉移的患者來說,這款藥物并不能對顱內病灶產生令人滿意的治療效果。

  但作為一款小分子、高入腦活性的藥物,恩曲替尼很好地填補了這部分的治療空白。這款藥物能夠在腦轉移患者中達到79.2%的顱內病灶緩解率,且超過一半(55%)的腦轉移患者緩解持續在12個月以上。

  研究者指出,在ROS1融合突變陽性的轉移性非小細胞肺癌中,約40%的患者確診或接受治療時(基線時)已經存在腦轉移,入腦活性,以及對顱內病灶的治療效果,是ROS1抑制劑應當關注的一個重要指標。毫無疑問,恩曲替尼治療腦轉移患者的療效,能夠為這款藥物賦予更廣闊的應用前景。

  在研新藥:多款藥物臨床試驗快速推進

  說過了已經上市的藥物,我們再來盤一盤正在臨床試驗階段的新藥。針對ROS1與ALK這兩個靶點,都有眾多新藥正在進行著臨床試驗,治療的前景可以說是非常的光明。

  01、恩沙替尼

  恩沙替尼(Ensartinib)是一款國產的ALK抑制劑,同樣有初治以及治療克唑替尼耐藥患者的雙重潛力。

  在初治患者的臨床試驗當中,恩沙替尼治療的中位無進展生存期明顯地超過了克唑替尼(25.8個月 vs 12.7個月),在顱內緩解率方面更是優勢顯著(64% vs 21%)。

  在克唑替尼耐藥的患者當中,恩沙替尼的緩解率同樣也達到了52%;此外,在受試的40例腦轉移患者中,顱內客觀緩解率為70%。

  目前恩沙替尼治療克唑替尼耐藥患者的適應癥已經在國內獲批上市,一線治療適應癥也于今年7月提交了上市申請。

  02、TPX-0005

  瑞波替尼(TPX-0005,Repotrectinib)的名字相信大家還是比較熟悉的。作為第二代NTRK抑制劑,這款藥物一經問世就成為了最受正在接受第一代NTRK抑制劑治療的患者期待的新藥。但同時,這也是一款多靶點的藥物,對于克唑替尼耐藥的ROS1陽性患者療效同樣出色。

  根據2021年世界肺癌大會上公布的Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1研究的結果,對于部分突變亞型的ROS1陽性患者,瑞波替尼治療的整體緩解率達到了93%,創造了全新的紀錄!

  作為新一代的ROS1抑制劑,瑞波替尼在克唑替尼耐藥患者的治療中潛力更加強大,非常值得期待。目前,這款藥物的中國中心臨床試驗正在招募患者,希望參與的患者可以聯系基因藥物匯-臨床新藥招募中心了解試驗詳情,或將病歷資料及聯系方式發送至招募中心郵箱(doctorjona0404@gmail.com)進行申請。

  03、AB106

  Taletrectinib(DS-6051b,AB-106)同樣是一款NTRK/ROS1多靶點抑制劑,能夠用于克唑替尼耐藥患者的治療。

  根據2021年ASCO大會上公開的Ⅱ期TRUST試驗數據,Taletrectinib治療未經過克唑替尼治療的患者,整體緩解率高達93%;治療克唑替尼耐藥的患者,整體緩解率60%,疾病控制率100%!

  目前這款藥物的中國中心臨床試驗也在招募患者,ROS1突變的患者一定要把握機會。如果不確定自己是否符合篩選標準,也可以將病歷資料及聯系方式發送至招募中心郵箱(doctorjona0404@gmail.com),申請醫學顧問協助審核。

  04、CT-707

  由我國首藥控股自主研發、具有完全知識產權的1類創新藥CT-707,是全新結構的二代ALK抑制劑。CT-707的目標人群是ALK陽性的非小細胞肺癌患者,包括初治患者及克唑替尼耐藥和治療不耐受的患者。

  CT-707的Ⅰ期臨床試驗在北京協和醫院進行,共招募13例患者,其結果顯示,對于初治患者,450 mg劑量組患者客觀緩解率達到87.5%,疾病控制率高達100%;對于克唑替尼耐藥的患者,300 mg劑量組患者的整體緩解率達到83.3%,疾病控制率同樣高達100%。

  在450 mg以上劑量組的患者中,中位無進展生存期為13個月,58%的患者緩解持續時間超過11個月。

  在安全性方面,CT-707的表現同樣優異,最常見的不良反應為胃腸道反應和轉氨酶升高,多為1~2級,與同類ALK抑制劑相比,安全性更好。

  目前,CT-707已經獲得國家藥品監督管理局批準開展Ⅱ期臨床試驗,面向全國免費招募患者了!

  05、TQ-B3101

  尤克替尼(TQ-B3101)是一款由我國正大天晴藥業自主研發的小分子抑制劑藥物,針對ALK/ROS1/c-MET靶點,為Ⅰ類創新藥物,于2016年獲批臨床試驗,目前正在進行Ⅱ期臨床試驗。

  尤克替尼分子結構

  TQ-B3101的Ⅰ期臨床研究結果發布于2020年ASCO大會,截至2019年12月30日共納入30例患者。在24例ALK陽性或ROS1陽性或MET過表達的患者中,整體緩解率達到62.5%;在350 mg bid劑量組中,整體緩解率可以達到87.5%;在發生了腦轉移的8例患者中,整體緩解率為62.5%;在22例基線無腦轉移的患者中,僅有1例患者在治療后發生了腦轉移。

  目前TQ-B3101的國內臨床試驗正在招收患者,克唑替尼治療失敗或未經克唑替尼治療的患者均可報名參與。符合標準的患者可以將基因檢測報告、診斷報告電子版或清晰照片發送至doctorjona0404@gmail.com接受評估,郵件中留下聯系方式,醫學部收到報告分析完畢后將于一個工作日內電話聯系。

  06、TQ-B3139

  正大天晴藥業自主研發的新藥TQ-B3139已經獲得了初步的成功。TQ-B3139治療ROS1陽性晚期非小細胞肺癌患者的整體緩解率為75.0%,所有患者的中位無進展生存期為12.1個月。

  TQ-B3139治療數據

  07、TL139

  這款藥物和TPX-0005很像,也是第二代NTRK抑制劑、第三代ROS1/ALK抑制劑。目前這款藥物的臨床試驗正在招募克唑替尼耐藥的患者,有需求的患者可以聯系招募中心進行申請。

  勞拉替尼耐藥也有藥物?第四代ALK抑制劑已經出現

  但即使是第三代藥物,也會因為患者后續逐漸發生的其它突變而再次耐藥。例如勞拉替尼耐藥的患者,大部分會出現G1202R/L1196M突變,這類患者對于勞拉替尼等藥物再次不敏感。

  而針對這些耐藥突變的第四代ALK以及ROS1抑制劑也應運而生,包括TPX-0131以及NUV-655等等。這些藥物的臨床試驗都在穩步推進,相信將在不久的未來與患者們見面。

  小匯有話說

  晚期癌癥的治療是一場持久戰。

  晚期癌癥患者的抗癌之戰,就是一場與癌細胞的拉鋸。幾乎沒有任何一位患者能夠在這場與疾病的戰斗中“一發制敵”;對于許多患者來說,能夠將這場戰斗拖入“加時賽”,才是成功的第一步。

  這樣的說法聽上去實在是有點悲壯。但拆解開來,如果一種藥物能用一年,十種藥物就能換成十年的生命。如EGFR抑制劑、ROS1抑制劑、ALK抑制劑這些靶向藥物一代代地研發下來,承載的正是患者們這種“延長生存期”的希望。

  如果身體條件允許,不妨去試一試新藥的試驗吧。

全球腫瘤醫生網提醒患者:國內細胞免疫治療技術,包括cart細胞,樹突細胞疫苗,NK細胞

TILs細胞,TCR t細胞治療癌癥疫苗等技術均處于臨床試驗階段,未獲準在醫院正式使用。國內患者可以參加正規臨床試驗,在醫生的監管下使用,全球腫瘤醫生網不推薦患者貿然嘗試任何醫療機構和研發機構的收費治療。
本網站新聞資訊、文章、研究數據、治療案例均來自于國內外醫學論文,所涉及到的新藥、新技術有可能還處于臨床研究階段,患者不能作為治療疾病的依據。癌癥治療目前尚無治愈手段,患者需要在醫生的指導下,在醫院接受正規治療或參加新藥新技術臨床試驗。

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