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RET抑制劑讓非小細胞肺癌靶向治療覆蓋更加全面,更多RET臨床試驗招募正在進行中

全球腫瘤醫生網2021-09-24肺癌靶向治療7151

  RET抑制劑讓非小細胞肺癌靶向治療覆蓋更加全面,更多RET臨床試驗招募正在進行中

  靶向治療的發展為醫生與患者提供了更加高效、耐受性更好的治療方案。在非小細胞肺癌的治療中,許多原本沒有靶向治療方案的患者,隨著新藥的上市,終于乘上了“精準治療”的“順風車”。

  RET是非小細胞肺癌重要的驅動基因突變類型之一,治療相對比較困難。近兩年,兩款RET抑制劑“明星藥”塞爾帕替尼(Selpercatinib,LOXO-292)和普雷西替尼普雷西替尼(Pralsetinib,BLU-667)的獲批有力扭轉了患者的生存困境。

  當然,除了這兩顆“明星”,還有很多“新星”也在冉冉升起,為這部分患者的治療點亮了前行之路。就比如在剛剛結束的本年度ESMO大會上公開了初步療效數據的新藥HA121-28,這款藥物的臨床試驗正在進行當中。

  然而在臨床實踐中,什么情況下醫生應該為患者考慮使用RET抑制劑?哪些患者更適合使用RET抑制劑?想解答這些問題,首先讓我們一起來看一個非常典型的患者病例。

  "43歲、不吸煙,卻沒能躲過基因突變"

  一般來說,我們都傾向于認為癌癥是一種“老年病”,但在這個病例中的患者,只有43歲。

  最初,她只是感覺自己的呼吸有些困難。由于X線只檢查發現了右側胸腔積液和一些實性病變,因此只用了一些抗生素治療。

  然而,在接下來的一個月里,患者的病情毫無緩解。她在自己的右側頸部發現了一些異常的腫塊,于是復查了X線檢查,不僅發現胸腔積液沒有消失,還發現肺右下葉的腫塊更大更明顯了!

  43歲、從未吸煙,通常來說,醫生并不會在診斷這樣的患者時優先想到癌癥。但是患者目前的病情,讓醫生不得不將這種可能性納入了考慮。

  在復查頸部和胸部CT之后,她被確診為肺腺癌,右肺結節浸潤,右側肺中毒胸腔積液,左側鎖骨上及右側頸部淋巴結腫大。

  對于一名完全沒有吸煙史的患者來說,基因突變是最有可能導致癌癥的“元兇”。檢測結果證實了這一點。胸部穿刺取得的樣本提示患者屬于腺癌,TTF-1和Napsin A陽性;IHC顯示患者PD-L1表達高達75%;新一代測序(NGS)顯示患者存在KIF5B-RET融合、TP53突變,TMB(腫瘤突變負荷)低,MSS(微衛星穩定)。

  進一步的PET-CT檢查結果確認,患者右肺及淋巴結多發病灶,快速進展,且伴有有胸膜轉移、左側鎖骨上及右側頸部淋巴結受累,腦部也有兩個區域出現了轉移灶,屬于轉移性疾病,分期T2BN2M1C。

  43歲、不吸煙,卻最終沒能躲過基因突變。

  免疫+化療耐藥,靶向新藥力挽狂瀾

  確診后,患者考慮過各種各樣的治療方案。

  她的PD-L1表達高達75%,是非常明確的PD-1抑制劑派姆單抗的適應癥人群。但基于IMMUNOTARGET研究的結果,以及患者自身的基因突變情況,醫生排除了派姆單抗的單藥治療方案。

  關于IMMUNOTARGET研究

  2019年公開結果的IMMUNOTARGET試驗,評估了各常見突變類型的非小細胞肺癌患者接受免疫治療的響應率。

  IMMUNOTARGET試驗數據

  我們可以從結果中看出,BRAF、MET、KRAS突變的患者對于免疫治療的響應率比較高,整體接近50%;HER2、EGFR、ALK、ROS1這些突變類型的患者,對免疫治療的響應率比較低,但事實上這個問題并不嚴重,因為這些突變類型的患者,靶向治療的選擇非常豐富。

  唯獨RET,這一類型的患者對于免疫治療的響應率很低(整體緩解率在10%左右,可以說是非常低了),靶向治療方案的選擇顯然也不如另外四種類型的患者那么多。這項研究的結果公開時,首款RET抑制劑還未能獲批上市。

  除此以外,現有的臨床經驗還證實,輕度或從不吸煙的患者(比如我們這位患者)對免疫單藥治療的反應通常都不太強烈,這也成為了醫生排除派姆單抗單藥方案的依據。

  經過與患者的討論,同時也是低于最終方案定為卡鉑+培美曲塞+派姆單抗的“免疫+化療”聯合方案。

  患者首先使用放療控制了顱內病灶,然后接受了4個周期的聯合方案治療,肺及淋巴結的病灶都取得了良好的緩解。她繼續接受了1年的治療,直到出現了呼吸困難,復查X線發現,右側胸腔積液復發,左側鎖骨上淋巴結的癌細胞再次擴增,復查顱腦MRI確定了一個新的腦內轉移病灶,直徑0.7厘米。

  這一次,站出來拯救這名患者的,是RET抑制劑。

  患者服用了塞爾帕替尼治療。醫生還斟酌了是否要進行第二次顱內放療,但考慮到患者顱內病灶并無癥狀,且處于快速發展期,最終放棄。事實上,醫生認為,以塞爾帕替尼治療顱內病灶的效果,如果她在一線治療中就選擇了塞爾帕替尼,那么很可能連第一次顱內放療都不需要。

  迄今為止,患者對塞爾帕替尼治療的耐受性都非常好,仍在接受治療。

  RET抑制劑:改變RET突變患者治療結局的轉機

  拯救了這位多發轉移且耐藥的肺腺癌的塞爾帕替尼,正是兩款已經獲批上市的RET抑制劑“明星”之一。

  自從2020年兩款RET抑制劑獲批上市之后,RET才正式成為了一種治療性靶標。而這部分非小細胞肺癌患者的生存期,也終于有了質的飛躍。

  01、塞爾帕替尼:整體緩解率64%~85%

  LIBRETTO-001試驗評估了塞爾帕替尼(Selpercatinib,LOXO-292)治療RET陽性的非小細胞肺癌的療效。試驗中納入的患者分為經治患者與初治患者,也包括了一部分存在腦轉移的患者,整體來說,療效非常顯著。

  塞爾帕替尼治療接受過化療治療的數據

  對于前期接受過化療的患者,整體緩解率64%,中位緩解持續17.5個月,中位無進展生存16.5個月。

  塞爾帕替尼治療未接受過前線治療的治療效果

  對于未經前線治療的患者,整體緩解率85%,中位緩解持續時間及無進展生存時間未達到,1年無進展生存率高達75%。

  塞爾帕替尼治療數據

  對于基線存在腦轉移的患者(11例),顱內病灶緩解率高達91%;僅有1例患者顱內病灶發生進展,且進展程度非常低,不足5%。這些患者中包括了一部分曾經接受過前線PD-1/PD-L1抑制劑或化療的患者。

  塞爾帕替尼治療數據

  02、普雷西替尼:整體緩解率55%~66%

  ARROW試驗評估了普雷西替尼(Pralsetinib,BLU-667)治療RET陽性非小細胞肺癌患者的療效,同樣納入了初治患者與經治患者,并包括了一部分基線存在腦轉移的患者。

  對于未經前線治療的患者,整體緩解率66%;對于前線接受過化療的患者,整體緩解率55%。

  普雷西替尼治療未經前線治療的治療效果

  中位緩解持續時間及無進展生存時間尚未達到,目前為止,在對于藥物有響應的患者中,仍有超過60%的患者對于藥物保持著臨床響應,且有超過75%的患者仍在接受治療。

  普雷西替尼中為緩解持續時間

  這款藥物也有治療其它類型的RET突變陽性實體瘤的潛力,整體緩解率50%。

  普雷西替尼治療RET突變陽性的數據

  在基線存在腦轉移的患者(9例)中,顱內病灶緩解率為56%,其中3例患者顱內病灶完全緩解。

  普雷西替尼治療腦轉移的數據

  03、HA121-28:緩解率41%,正在臨床試驗

  這第三款藥物更有特點。HA121-28是一款我國藥企自主研發的創新多靶點新藥,以RET為最主要的靶點。就在本屆ESMO大會上,研究者公開了這款藥物臨床試驗的部分數據。

  截至2021年4月28日,共41例患者接受了HA121-28的治療,本次報告了17例患者的數據。這部分患者都曾經接受過前線的治療,并且在標準治療后進展、無響應或不耐受,其中64%的患者曾經接受過不少于2種方案的治療。

  整體來說,HA121-28治療的緩解率為41%,疾病控制率為82%。

  目前這款藥物的臨床試驗仍在招募患者,有需求的患者一定要把握好這次機會。大家可以先行咨詢醫學部,后在醫學顧問的指導下選擇適合自己的新藥;也可以將患者病歷資料及聯系方式發送至招募中心郵箱(doctorjona0404@gmail.com)進行申請。

全球腫瘤醫生網提醒患者:國內細胞免疫治療技術,包括cart細胞,樹突細胞疫苗,NK細胞

TILs細胞,TCR t細胞治療癌癥疫苗等技術均處于臨床試驗階段,未獲準在醫院正式使用。國內患者可以參加正規臨床試驗,在醫生的監管下使用,全球腫瘤醫生網不推薦患者貿然嘗試任何醫療機構和研發機構的收費治療。
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