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非小細胞肺癌難治型或奧希替尼耐藥怎么辦,多款第三代EGFR抑制劑群星閃耀

全球腫瘤醫生網2021-09-23肺癌靶向治療7198

  非小細胞肺癌難治型或奧希替尼耐藥怎么辦,多款第三代EGFR抑制劑群星閃耀

  ESMO 2021

  2021年9月16日至21日,歐洲腫瘤內科學會年會(ESMO)以線上會議的形式召開。這場會議代表著腫瘤學術的極高水平,來自世界各地的腫瘤學相關專業人士參與其中,共同探討最新最重磅的腫瘤研究與進展。

  奧希替尼(Osimertinib,AZD-9291),也就是我們常說的泰瑞莎,是一款當之無愧的劃時代的靶向藥物。作為首款第三代EGFR抑制劑,奧希替尼憑借一藥之力,將EGFR突變的非小細胞肺癌劃分成了兩個類型——奧希替尼能治的,和奧希替尼難治的。

  前者囊括了絕大部分常見EGFR突變亞型、第一二代藥物耐藥的T790M突變以及一部分罕見EGFR突變亞型,后者則包括了一部分耐藥后EGFR及其它基因共突變、以及EGFR當中的“硬骨頭”外顯子20插入突變(ex20ins)等。

  自此,非小細胞肺癌EGFR抑制劑的研究也分為了兩大方向:沿襲奧希替尼的“老路”并尋求療效或其它某個方面提升的新第三代EGFR抑制劑,以及將研究重點放在“攻克”那部分“奧希替尼難治”的適應癥上的新一代藥物。

  我們仔細整理之后發現,在本屆ESMO大會上,與奧希替尼、EGFR突變非小細胞肺癌相關的研究與新藥,絕對稱得上是群星薈萃。

  "衛冕之爭"還是向"全能"發起挑戰?"奧希替尼+"方案不斷涌現

  盡管已經有了諸多成就,但奧希替尼的潛力仍然算不上是被挖掘完全,許多新的研究當中仍然常見這款藥物的身影。

  01、阿法替尼序貫奧希替尼:亞洲患者總生存期42.3個月

  亮點:阿法替尼與奧希替尼的“2+3”序貫治療方案,其中包括了67%的亞洲患者

  都說“1/2+3”的序貫方案治療EGFR突變型非小細胞肺癌的療效好,但實際應用當中療效究竟有多好?不斷有新的研究論證著這一點。

  這項全球性的研究當中,納入了多達67%的亞洲患者,對于中國患者來說非常有參考價值。整體來說,患者的中位治療時間為27.7個月,中位總生存期36.5個月;亞洲患者生存期更長,達到42.3個月!相比之下非亞洲患者僅有31.3個月。

  EGFR抑制劑真是無愧于“上帝送給東方人的禮物”之名了。

  阿法替尼序貫奧希替尼治療數據

  但這個試驗同時也證實了另一點:當患者接受奧希替尼的治療之后,從停止用藥到死亡的中位時間只有5.0個月。

  以這個試驗作為開篇,我們希望大家帶著這樣一個問題向后閱讀——奧希替尼之后,還有哪些藥物能夠拯救EGFR突變非小細胞肺癌患者的生命?

  02、奧希替尼單藥vs奧希替尼+貝伐單抗

  亮點:日本中心的試驗。奧希替尼也需要“搭檔”嗎,單藥和“雙靶向”聯合方案哪種更好?

  與免疫檢查點抑制劑的聯合用藥方案(免疫+抗血管)相比,靶向藥物還是單藥應用得更多一些。像靶向+靶向(抗血管)這樣的“雙靶向”方案,在實際應用中是否能為患者帶來更明顯的益處呢?

  這項由日本專家匯報的研究當中,對比了奧希替尼單藥與奧希替尼+貝伐單抗(屬于靶向藥,一種抗血管生成抑制劑)兩種方案已限制了晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者的療效。

  結果顯示,接受奧希替尼+貝伐單抗治療的患者,中位無進展生存期為22.1個月,整體緩解率為82%,3~4級不良事件的發生率為56%;而接受奧希替尼單藥治療的患者,中位無進展生存期為20.2個月,整體緩解率為86%,3~4級不良事件的發生率為48%。

  這個數據確實讓人有些遺憾,奧希替尼+貝伐單抗并沒有展現出優勢。高級別不良事件發生率提升了,緩解率降低了,至于無進展生存期的差值——研究者說,未能顯示出無進展生存期的改善。

  總之,貝伐單抗可能并不是奧希替尼的理想搭檔,讓我們繼續看下一個。

  03、奧希替尼+沃利替尼:奧希替尼耐藥后MET異常的"解決方案"

  亮點:來自著名的ORCHARD試驗,用“奧希替尼+”來解決奧希替尼的耐藥難題。

  早先我們提過ORCHARD試驗很多次,認為這是一項真正將靶向治療的“個性化”發揮到了極致的臨床試驗。

  這項研究主要針對第三代EGFR抑制劑奧希替尼耐藥的患者。研究中,所有受試的奧希替尼耐藥患者都會再次接受基因檢測,并根據檢測結果施與治療。

  比方說,若患者的耐藥表現為MET擴增,那么他們會接受奧希替尼+沃利替尼(Savolitinib,Volitinib,一款國產MET抑制劑)的方案治療。根據目前已經公開的數據,這種方案的效果相當不錯。

  20例受試患者當中17例病灶可評估,這部分患者的整體緩解率為41%,疾病控制率為82%;此外3級或以上不良事件發生率為30%,3例患者(15%)因不良事件而停止聯合方案治療,但沒有因不良事件而死亡的病例。

  基于此項試驗當中成功的嘗試,研究者表示,SAVANNAH試驗正在針對這一用藥組合進行進一步的探索。

  除了奧希替尼+沃利替尼,奧希替尼+吉非替尼(治療EGFR C797S突變)、奧希替尼+塞爾帕替尼(治療RET突變)等亞組的試驗也在進行當中。

  04、大劑量奧希替尼治療ex20ins:緩解率27%,不算理想

  亮點:在新藥獲批之前,ex20ins患者是否也可以這樣嘗試呢?

  除了MET、RET等異常以外,真正讓醫生和患者頭疼的還有另一種EGFR突變的亞型——ex20ins。這類患者被認為根本不可能從包括奧希替尼在內的EGFR抑制劑治療當中獲益,緩解率在0~28%,一二代藥物治療的中位無進展生存期在3個月以內。

  這項荷蘭的試驗使用大劑量的奧希替尼(160 mg)治療EGFR ex20ins陽性、T790M陰性的晚期非小細胞肺癌患者,受試患者共24例。結果整體緩解率為27%,包含了1例臨床完全緩解的患者;中位無進展生存期為5.5個月,中位緩解持續時間為8.2個月,中位總生存期15.8個月。治療中21%的患者需要減少治療劑量。

  雖然加大了劑量,但是27%的緩解率還是和其它報告差不多,不良事件的發生率也差不多,算不上理想。對于ex20ins患者來說,目前更好的選擇,除了兩款已經在國外獲批上市的藥物以外,還是參加臨床試驗。

  奧希替尼之外的群星閃耀:新第三代EGFR抑制劑的爆誕

  當然,除了奧希替尼這個“first in class”以外,還有很多同為第三代EGFR抑制劑的藥物,在相同或不同的適應癥上,同樣創造了非常出色的成果。

  01、伏美替尼治療ex20ins:緩解率有望達到70%

  亮點:同為第三代EGFR抑制劑,伏美替尼治療ex20ins效果更顯著,疾病控制率目前達100%!

  伏美替尼(Furmonertinib)是一款已經在國內上市的國產第三代EGFR抑制劑,這款藥物治療EGFR ex20ins突變非小細胞肺癌的臨床試驗已經公開招募了挺久的時間,在這次的ESMO大會上,研究者公開了初步的數據。

  隊列1的10例患者,都已經接受了至少1次評估,截至2021年4月30日,中位治療時間目前是3.5個月,其中7例患者已經達到了臨床部分緩解!其中5例患者的緩解已經得到了確認,2例患者正在等待進一步的確認。

  所有10例患者都觀察到了靶病灶的縮小,比例從3%到72.3%不等,當前的疾病控制率高達100%!

  作為初步研究結果,這個70%和100%可以說是相當的令人鼓舞,有在這個適應癥上超越奧希替尼的強大潛力。這項臨床試驗還在招募,有需求的患者可以聯系全球腫瘤醫生網醫學部了解詳情,或將病歷資料及聯系方式發送至招募中心郵箱(doctorjona0404@gmail.com)進行申請。

  02、阿美替尼治療T790M:中位總生存期30.2個月

  亮點:APOLLO試驗最終結果,中位總生存期30.2個月。

  阿美替尼(Aumolertinib)是另一款已經在國內上市的國產第三代EGFR抑制劑,此次公開的是阿美替尼治療第一二代EGFR抑制劑耐藥的T790M突變患者的APOLLO試驗長期隨訪結果。

  結果顯示,在長達34.5個月的隨訪之后,患者中位總生存期定格于30.2個月,24個月生存率57.5%;此外還有33.6%的患者在疾病進展之后,仍然選擇使用阿美替尼治療。

  "后奧希替尼時代":新藥逆襲,沖破耐藥"壁壘"

  前面提過,ex20ins這種EGFR突變亞型的患者,對于第一二三代的EGFR抑制劑都不敏感,響應率低至0~28%,響應時間不足3個月,就連奧希替尼面對這道“壁壘”的時候都有些乏力。目前成功沖破了這道“壁壘”的,有兩款今年才剛剛獲批的新藥,Amivantamab(JNJ-6372)和Mobocertinib(TAK-788)。

  當然這兩款新藥的適應癥可不只有ex20ins,治療其它的奧希替尼耐藥突變的臨床試驗也都在進行。

  01、JNJ-6372治療奧希替尼耐藥

  亮點:CHRYSALIS和CHRYSALIS-2試驗均驗證了JNJ-6372與一款第三代新藥Lazertinib配合,治療奧希替尼耐藥患者的效果。

  根據CHRYSALIS試驗的結果,JNJ-6372單藥治療奧希替尼耐藥的患者(其中85%為EGFR/MET共突變耐藥),整體緩解率為19%,中位緩解持續時間為5.9個月;而JNJ-6372+Lazertinib治療(其中38%為EGFR/MET共突變耐藥),整體緩解率為36%,中位緩解持續時間9.6個月。

  JNJ-6372治療奧希替尼耐藥的數據

  CHRYSALIS-2試驗評估了JNJ-6372+Lazertinib治療奧希替尼+鉑類雙藥化療后進展的患者的療效。當前公布數據的隊列A中患者均為EGFR ex19del或L858R突變,治療的線數一般在3~4線,也包括了一部分治療5線以上的“重度預處理”患者。

  當前公開的緩解率為32%,重度預處理患者的緩解率為13%。

  02、TAK-788治療ex20ins:全面超越其它方案

  亮點:TAK-788治療曾經接受過鉑類化療的ex20ins患者的現實世界研究數據。與其它EGFR抑制劑、免疫、化療+免疫等方案進行對比,TAK-788優勢顯著。

  這項研究中納入了164例曾經接受過鉑類化療的患者,其中一部分患者接受了TAK-788治療,另一部分患者則分別選擇了其它EGFR抑制劑(20%)、免疫檢查點抑制劑單藥(40%)或免疫/靶向+化療聯合方案(40%)進行治療。

  結果顯示,TAK-788治療的整體緩解率為35%,中位無進展生存期7.3個月,中位總生存期24.0個月;而其它方案治療的整體緩解率為12%,中位無進展生存期為3.3個月,中位總生存期為12.4個月,差異非常巨大。

  TAK-788治療ex20ins的數據

  奧希替尼之外的世界:罕見EGFR突變患者在選擇什么方案

  在沒有一種針對性藥物可以選擇的時候,罕見EGFR突變的患者都在使用什么治療方案、療效又如何?這幾項試驗告訴了我們答案。

  01、EGFR抑制劑治療罕見EGFR突變效果如何

  一項日本研究者匯報的研究當中,統計了246例患者的數據。

  其中,一線選擇阿法替尼(第二代EGFR抑制劑)治療的患者占56%,第一代EGFR抑制劑占41%,奧希替尼占2%,其它聯合方案占1%;患者一線治療的中位治療時間為10.4個月。

  二線選擇EGFR抑制劑的患者中,阿法替尼占21%,第一代EGFR抑制劑占38%,奧希替尼占40%。

  總的來說,患者的中位總生存期為24.4個月,整體緩解率為43%。

  EGFR抑制劑治療罕見EGFR突變的數據

  一般來說,ex19del和L858R被稱為EGFR的常見突變,其它7%~23%的突變亞型都被稱為罕見突變。罕見突變當中包括了EGFR抑制劑療效很差的ex20ins,也包括了一些療效不錯的亞型。

  02、阿法替尼治療EGFR罕見突變的效果如何

  另一項統計了1023例患者的研究,則是根據患者的不同亞型,分別統計了第二代EGFR抑制劑阿法替尼治療的效果。

  結果顯示,這些亞型的療效差距非常大。其中T790M和ex20ins是療效比較差的亞型,中位治療失敗時間分別為4.7個月和5.7個月,緩解率分別為26.2%和27.2%;而罕見突變當中比較敏感的亞型,治療時間也可以達到16個月以上,緩解率超過70%。

  阿法替尼治療EGFR罕見突變的數據

  03、ex20ins患者在接受什么治療

  根據一項由英、法、德、意、西班牙等多個國家完成的統計分析研究的結果,ex20ins患者接受最多的一線治療方案,包括奧希替尼(27%)、阿法替尼(17%)和吉非替尼(10%),都屬于EGFR抑制劑。

  二線的選擇就比較雜了,包括奧希替尼(26%)、含卡鉑化療(26%),此外多西他賽、厄洛替尼和最佳支持治療也分別占了7%。

  臨床試驗是一種選擇,但還不夠普及,希望大家可以加強重視。

  04、ex20ins患者接受免疫治療的療效如何

  一項薈萃分析,綜合多項研究的結果,給出了結論。

  EGFR ex20ins患者,二線或以上接受免疫檢查點抑制劑治療的整體緩解率,在0~14.3%的范圍內,共計91例患者當中,僅有2例患者達到了臨床緩解,絕大部分試驗的緩解率都是0。

  如果看疾病控制率會稍高一些,大致在23.8%~30.0%范圍內;中位無進展生存期為2.3~4.0個月。

  ex20ins治療數據

  總得來說,免疫單藥治療并不是ex20ins患者的二線或后線治療良好選擇,這進一步強調了,這部分患者迫切地需要一些新的治療方案——比如臨床試驗,來打破這種治療困境。

全球腫瘤醫生網提醒患者:國內細胞免疫治療技術,包括cart細胞,樹突細胞疫苗,NK細胞

TILs細胞,TCR t細胞治療癌癥疫苗等技術均處于臨床試驗階段,未獲準在醫院正式使用。國內患者可以參加正規臨床試驗,在醫生的監管下使用,全球腫瘤醫生網不推薦患者貿然嘗試任何醫療機構和研發機構的收費治療。
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