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肺癌腦轉移治療,肺癌腦轉移怎么辦,肺癌腦轉移沒有基因突變怎么治療,免疫+放療組合來了

全球腫瘤醫生網2021-08-27肺癌治療7258

  肺癌腦轉移治療,肺癌腦轉移怎么辦,肺癌腦轉移沒有基因突變怎么治療,免疫+放療組合來了

  肺癌,是一種非常容易發生腦轉移的癌癥類型。

  大約40%的肺癌患者會在患病的某個階段發生腦轉移[1]。顱內手術的難度比較高,因此目前為止,治療肺癌腦轉移病灶最可靠、最常用的方案是放療。

  驅動基因突變陽性患者的靶向治療方案一直在發展,療效逐步提升,已經擁有了一些“無法手術、無法放療”情況下可以選擇的藥物治療方案。但驅動基因陰性的患者,治療選擇仍然比較匱乏。

  免疫檢查點抑制劑治療的出現為這部分患者帶來了全新的生機。一項統計學分析[1]結果顯示,PD-1抑制劑單藥治療腦轉移的非小細胞肺癌患者,顱內病灶的緩解率為16.4%,控制率45%。這個數字已經不算低,但與靶向治療動輒60%~70%的超高緩解率相比仍有很大的差距。

  那么,目前臨床上還有哪些能夠進一步地提升腦轉移療效的方案呢?

  "1+1>2"聯合方案必須得到重視

  什么是驅動基因突變?驅動基因突變陰性的患者有什么特點?

  基因檢測無法確認患者體內那一類或多類與癌癥發生相關的重要基因突變,或者簡單一些來說,EGFR、ROS1、ALK、MET、RET等等突變都是陰性、患者沒有使用靶向治療藥物的指征,就會被歸為驅動基因突變陰性。

  從引言的那一段話當中,相信大家已經抓住了兩個能夠為驅動基因突變陰性患者帶來轉機的要點——免疫治療,以及放療。

  這兩種方案單獨使用,其實都有一點尷尬。放療雖是清除患者顱內病灶的一把“利刃”,但應用的局限性很強。如果病灶超過5個,那么想用放射線來清除就比較困難了。

  而免疫治療呢,有靶向治療在前,免疫檢查點抑制劑用于顱內病灶的緩解率顯得有點不太夠高。

  但這兩種方案的作用機理實在是太有特點,讓專家們仍不住提出了一個假設——如果將免疫治療與放療聯合起來,是否能夠將腦轉移的療效,再提升到一個全新的高度?

  事實證明,這種假設確實是可行的。

  01、組成部分①:免疫檢查點抑制劑治療

  顧名思義,免疫檢查點抑制劑是一類能夠抑制免疫檢查點功能的藥物。免疫檢查點是一類能夠調控免疫細胞功能的蛋白質,大部分位于免疫細胞的表面,少部分位于其它細胞上。

  免疫檢查點抑制劑

  目前肺癌治療中最常用的兩組免疫檢查點,分別是PD-1/PD-L1和CTLA-4,除此以外還有一些作為聯合方案選擇的免疫檢查點,也擁有獨特的治療潛力。

  進口藥物如納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗等,以及國產的信迪利單抗、替雷利珠單抗等,都已經獲批了非小細胞肺癌的適應癥。但大多數藥物的臨床試驗都將腦轉移的患者排除在外。

  總體來說,免疫檢查點抑制劑治療腦轉移的臨床試驗不多,且規模相對較小,在這里我們簡單地列一項比較有特點的研究數據。

  派姆單抗:療效依賴PD-L1表達水平,緩解率29.7%

  在一項針對非小細胞肺癌以及黑色素瘤腦轉移初治患者的Ⅱ期臨床試驗當中,研究者分析了派姆單抗治療不同PD-L1表達水平患者的療效。

  其中,PD-L1表達≥1%的患者,緩解率為29.7%;PD-L1表達<1%的患者,沒有患者緩解。

  從這項試驗當中我們可以看出,PD-1抑制劑對于驅動基因陰性的腦轉移患者有一定的治療效果,但非常依賴于PD-L1的表達水平。

  這樣的特點就給免疫治療帶來了一些局限性。于是專家們繼續尋找,有沒有一種方案,能夠提升這些深入顱腔的病灶對于免疫治療的敏感性呢?

  02、組成部分②:放射治療

  超過70%的癌癥患者會在治療的某個階段接受放療,因此大家對于放療應該更加熟悉。

  在放療的過程中使用的是特定的粒子束,例如光子或質子,因此從本質上來說比較接近于“光束”。但大部分的放射療法都以“刀”命名,例如伽瑪刀、速鋒刀等等,代表了它們最理想的效果——像手術刀一樣,“切”除病灶。

  這種治療方案一直是腦轉移治療的基礎,尤其是對于那些基礎情況或顱內病灶數量、大小不適合接受手術的患者們來說,全腦放療與定向放療技術肩負著至關重要的作用。

  放療的過程中,放射線會損傷癌細胞(以及同處于放射線范圍之內的健康細胞)的DNA,進而導致癌細胞的死亡。目前,越來越多的研究證實,放療與免疫治療存在一定的協同作用,也就是說,當這兩種療法共同使用的時候,效果會比單獨某一種療法要更好。

  免疫+放療,腦轉移治療的跨界"割"王

  而將放療與免疫這兩種方案結合在一起使用,也是有一定的理論基礎作為支持的。目前主要受到重視的理論依據包括兩種:放療的增敏效應和遠隔效應。

  01、增敏效應

  放療的增敏效應屬于藥物與射線疊加在一起所產生的生物效應之中的一種。目前,已經確定能夠提升放療敏感性的藥物與方案,主要包括高電子親和力類化合物、氧、中草藥,以及熱療等等。

  而免疫檢查點抑制劑也非常有希望成為眾多增敏劑當中的一個?;蛘邠Q句話來說,目前的研究認為,在恰當的時刻使用免疫治療,能夠與放療產生非常出色的協同效果。例如在一項刊登于European Urology,由比利時根特大學醫院放射治療部和癌癥研究所等多家研究機構共同參與的研究當中,使用派姆單抗聯合立體定向放射治療轉移性尿路上皮癌,其中先使用派姆單抗治療3周、再使用放射療法治療的患者整體緩解率為44%,而先使用放療、1周后再使用派姆單抗的患者緩解率為0。

  當然,也有兩種方案共同使用并取得成功的試驗。例如比較著名的PACIFIC研究,驗證了同步放化療后序貫免疫治療局部晚期肺癌的效果,患者的中位總生存期長達47.5個月,中位無進展生存期17.2個月;而不使用免疫治療的患者,中位總生存期僅有29.1個月,中位無進展生存期5.6個月。

  02、遠隔效應

  患者接受了針對局部病灶的放射線照射,靶區之外的病灶、即沒有接受過放射線照射的同源病灶,也會在結束治療后的一段時間之后縮小甚至消失,這種特殊的現象就是放療的遠隔效應。

  遠隔效應的發生與人體免疫系統的功能密切相關。簡單來說,當癌細胞因照射死亡之后,釋放出的抗原能夠成為人體免疫細胞(尤其是其中樹突狀細胞,即DC)進一步識別癌細胞的“標志”;而在照射中沒有死亡的癌細胞也會發生一些特殊的變化,更容易被免疫細胞(尤其是其中T細胞)識別并攻擊,成為免疫細胞“練手”的“活靶子”。

  由于這種效應涉及人體的免疫功能以及免疫細胞,因此與免疫治療存在非常大的協同潛力。試想,一方面采用免疫檢查點抑制劑,“解放”免疫細胞的殺傷能力;一方面觸發放療的遠隔效應,撕掉癌細胞的偽裝;最后得到的療效,必然會比單用任何一種方案要更加強大。

  2015年發表于《柳葉刀》雜志上的研究已經證實了這一點。研究中納入的41例晚期實體瘤患者接受局部放療聯合免疫治療之后,多達27%的患者出現了遠隔效應,療效更出色!

  試驗結果證實,產生了遠隔效應的患者,中位總生存期為20.98個月,而沒有產生遠隔效應的患者,中位總生存期僅有8.33個月,差異非常顯著。

  總得來說,免疫治療與放療的“聯手”是非常有研究價值的一個發展方向。目前這一領域相關研究的數量也在增加,不過考慮到這是一種內外科聯動的治療方案,相關研究的數量還是比靶向藥物研究的少一些。

  當然,也正是因此,符合參與臨床試驗標準的患者,完全可以將這種聯合方案納入考慮。希望嘗試相關臨床試驗的患者,可以聯系全球腫瘤醫生網醫學部了解試驗詳情,或將病歷資料及聯系方式發送至招募中心郵箱(doctorjona0404@gmail.com)進行申請。

  參考文獻/文中部分數據及案例來源

  [1] Immunotherapy as Single Treatment for Patients With NSCLC With Brain metastases: A Systematic Review and meta-Analysis—the meta-L-BRAIN Study

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