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非小細胞肺癌靶向治療案例,靶向治療效果怎么樣和有沒有選對治療方案關系很大

全球腫瘤醫生網2021-08-26肺癌靶向治療7308

  非小細胞肺癌靶向治療案例,靶向治療效果怎么樣和有沒有選對治療方案關系很大

  盡管接近65%的EGFR突變型的非小細胞肺癌患者能夠受益于EGFR抑制劑的治療,但緩解的程度,以及持續的時間仍然存在一定的差異。

  有些患者療效良好而持久,能夠獲得5年甚至更長的穩定生存期;有些患者對藥物治療從開始就毫無響應、原發耐藥;也有些患者原本療效很好,但經過一段時間之后就不再響應,出現了獲得性耐藥。

  我們一起來看一位73歲的肺腺癌患者的病例。

  曾經獲益超過57個月,因這個基因發生異常,疾病迅速進展

  患者為女性,73歲,無吸煙史,通過支氣管鏡檢查確診,接受了肺左上葉切除術及淋巴結清掃術,經活檢確認為Ⅱb期低分化型腺癌。

  經檢測,患者存在EGFR L858R突變,因此在術后接受了厄洛替尼輔助治療(100 mg/d)。在24.7個月的厄洛替尼輔助治療后患者仍未復發,因此停藥進行觀察。

  在20.5個月后的一次復查中,影像學檢查結果顯示患者雙肺出現了新的結節,右側氣管旁淋巴結腫大、硬化,經右上葉活檢確認,病灶為原肺腺癌復發病灶。

  隨后患者完善了基因檢測,發現仍然為EGFR L858R突變,且不存在T790M耐藥突變,因此繼續使用厄洛替尼治療(100 mg/d)。這一次臨床緩解持續了12.5個月,復查CT顯示主要病灶右上葉腫塊體積增大,疾病復發。

  綜合活檢的結果以及基因檢測的結果確認,患者存在MET擴增與MET 14外顯子跳躍突變,仍然不存在EGFR T790M耐藥突變、且L858R突變仍為陽性。也就是說,這一次導致了患者耐藥且疾病進展的“元兇”,是MET的異常。

  對于這種獲得性耐藥的情況,醫生為這位患者選擇了奧希替尼聯合沃利替尼(Savolitinib)的臨床試驗(NCT02143466)。用藥1.4個月后,患者因無法耐受副作用而停用沃利替尼,繼續使用奧希替尼單藥進行治療(80 mg,qd)。

  奧希替尼治療2.4個月后,患者病情進展,改為克唑替尼方案(250 mg,bid),用藥僅持續了1.9個月,疾病再次進展。

  這一次,醫生將方案更改為奧希替尼(80 mg,qd)與克唑替尼(250 mg,bid)的組合方案?;颊吣褪苄粤己?,沒有出現嚴重的副作用,隨訪2.3個月、4.6個月及7.7個月的影像學檢查結果顯示,患者的疾病控制比較穩定。

  奧希替尼聯合克唑替尼治療效果

  圖示A為患者主要疾病進展時間線,圖示B為患者歷次檢測結果,圖示C為患者使用奧希替尼+克唑替尼方案后隨訪2.3個月、4.6個月及7.7個月影像學檢查圖像,疾病控制效果較好。圖片來源參考文獻[1]。

  我們都知道克唑替尼是一款非常經典的ROS1/ALK抑制劑,在ROS1或ALK陽性患者的治療中,有著“摧枯拉朽”般的出色療效,緩解率高、持續時間長。但事實上,克唑替尼是一款多靶點抑制劑,其作用效果覆蓋了ALK/ROS1/c-MET/MST1R多個靶標,在MET異常的患者的治療、尤其是與奧希替尼的聯合用藥治療中,仍具有一定的潛力。

  MET異常與EGFR抑制劑耐藥真的有關嗎

  MET異常與EGFR抑制劑耐藥真的有關嗎?盡管從許多病例以及統計學分析當中都可以觀察到這一點,但是真正明確的作用機理才是能夠令人信服的關鍵。

  為了證明,研究者們進行了一些以細胞為基礎的研究。

  奧希替尼通過抑制EGFR及其下游效應子AKT及ERK的磷酸化來發揮作用,但發生了MET 14外顯子跳躍突變的細胞,下游效應子的磷酸化并不受奧希替尼的影響。

  檢測結果顯示,存在MET 14外顯子跳躍突變的細胞,對于奧希替尼的敏感性降低了大約20倍,反饋于治療當中,療效自然顯著降低,甚至導致耐藥。

  MET異常和EGFR抑制劑耐藥的關系

  圖片來源為參考文獻[1]。

  這個發生了異常,讓患者對原本療效非常好、先后獲益超過57個月(24.7個月+20.5個月+12.5個月)的厄洛替尼方案發生了耐藥,最終不得不連續更換方案且反復進展的基因,就是EGFR抑制劑重要的耐藥基因、以及非小細胞肺癌重要的原發致病基因之一,也是我們本篇文章中主要探討的基因,MET。

  在第二個案例中,另一名Ⅳ期的肺腺癌患者,在對奧希替尼耐藥之后,同樣通過聯合方案的治療,獲得了非常理想的療效。

  奧希替尼耐藥,改用聯合方案,病灶縮小46.5%

  患者為男性,51歲,確診為Ⅳ期肺腺癌。在接受奧希替尼治療耐藥后,基因檢測結果顯示為EGFR外顯子19缺失突變、T790M突變,伴隨MET擴增。

  由于患者T790M突變和MET擴增共存,因此醫生考慮為患者選擇聯合用藥的方案,參與到了臨床試驗當中。使用克唑替尼(250 mg,bid)以及奧希替尼(80 mg,qd)的方案治療,患者在42天復查時實現了部分緩解,肺部病灶縮小了46.5%,咳嗽、咳痰等癥狀明顯改善。

  克唑替尼聯合奧希替尼治療效果

  圖左為治療前圖像,圖右為治療42天復查圖像。圖片來源參考文獻[2]。

  在這位Ⅳ期肺腺癌患者的治療中,克唑替尼與奧希替尼聯手,取得了非常出色的療效。截至研究報告發布時,患者仍在接受治療。

  攜帶MET擴增,對于奧希替尼的療效真的有影響嗎

  看到克唑替尼與奧希替尼聯合方案的療效,自然也會有人發出疑問:這種療效上的優勢,究竟是來自于克唑替尼的幫助,還是奧希替尼自身“努力”的結果?

  研究者們詳細分析了MET擴增對于奧希替尼治療的影響。結果顯示,發生了MET擴增的患者與沒有MET異常的患者相比,中位無進展生存期更短(3.5個月 vs 9.9個月),中位總生存期也更短(15.6個月 vs 30.7個月)。

  MET擴增對奧希替尼療效的影響

  圖片來源參考文獻[2]

  簡單來說就是,存在MET擴增的患者,生存期縮短了將近一半。

  本病例中的患者對于針對MET異常的治療耐受性非常好,完成了充分的治療,最終也取得了比較理想的效果。顯然,針對性的治療,對于發生了MET異常的EGFR抑制劑耐藥患者,意義非凡。

  小匯有話說

  在上述兩個病例當中,患者在EGFR抑制劑治療的過程中都經歷了從敏感到耐藥的變化,同時最后都嘗試了EGFR抑制劑+MET抑制劑的聯合用藥方案。綜合來看,在兩位患者的治療過程中,有三個非常關鍵的要點:

 ?、倜慨敳∏榘l生變化時,及時通過基因檢測,準確把握當前的疾病特點,從而精準選擇治療方案;

 ?、谶x對治療方案,并根據患者疾病的變化及時調整方案,更有針對性地抗癌;

 ?、鄯e極參與臨床試驗也是患者最終獲益的根源之一。當現有的、已經獲批上市的藥物難以滿足患者治療需求的時候,臨床試驗將成為扭轉困境的最有力幫手。

  說了這么多,相信肺癌的患者們,尤其是已經對EGFR抑制劑耐藥了的患者,對于MET異常都充滿了好奇。那么,接下來小匯就為大家簡單講一講,什么是MET?MET異常都有哪些常見的類型?發生MET異常之后應該如何治療?以及最重要的一點——現在有哪些可以申請的臨床試驗項目?

  什么是MET

  MET是一種基因的縮寫,中文名稱為酪氨酸激酶受體,由這種基因控制合成的蛋白質名稱為c-MET。常見的MET異常類型包括MET過表達、MET擴增和MET 14外顯子跳躍突變三類。

  在非小細胞肺癌患者中,MET作為原發致癌突變時的占比并不高,大約在2%~4%;但超過20%的EGFR突變型非小細胞肺癌患者因繼發的MET異常而產生了耐藥,兩者綜合起來,MET異常的非小細胞肺癌患者的數量非常龐大。

  MET異?;颊叩募韧熜绾?/font>

  整體來說,這類患者對于各種治療方案的敏感性并不高。根據一項在WCLC上公開的報告,接受克唑替尼治療的MET外顯子14(MET ex14)跳躍突變患者整體緩解率21%,其中半數的患者僅僅持續了2.2個月的治療,真正能夠有效獲益的數少數;接受鉑類化療和免疫治療的患者緩解率更低,分別僅有9%和7%,其中半數的患者持續治療的時間僅為2.8個月和2.4個月。

  而MET抑制劑的問世,有力地扭轉了這種治療困境。

  2020年至2021年初,特普替尼和卡馬替尼兩款MET抑制劑先后獲批上市。這兩款藥物的響應率遠超現有的其它藥物,其中特普替尼治療的整體緩解率達到42.4%,卡馬替尼治療的整體緩解率達到了67.9%,兩款藥物的疾病控制率均超過了90%,且緩解持續時間分別達到了12.39個月和9.72~11.14個月。

  今年6月獲批的我國首款MET抑制劑沃利替尼,治療MET外顯子14跳躍突變患者,整體緩解率為49.2%,疾病控制率達到了93.4%,中位緩解持續時間9.6個月。

  同樣由我國自主研發的伯瑞替尼,在Ⅰ期臨床試驗中的整體緩解率也達到了30.5%。這款藥物的Ⅱ期臨床試驗正在招募患者,有需求的患者可以將聯系方式及病歷資料發送至招募中心郵箱(doctorjona0404@gmail.com),我們會安排專業的醫學顧問為您審核。

  就目前公開了臨床試驗數據的這4款MET抑制劑來分析,它們有一個非常亮眼的特點——疾病控制率都接近90%或更高。很顯然,能夠得到一種更匹配的藥物的治療,對于癌癥患者的治療結局來說意義重大。

  MET異常的治療效果

  圖中數據截至2019年,僅供參考

  不同類型的MET異常,治療有什么差異

  即使是使用MET抑制劑,也并非所有MET異常的患者都能取得最理想的療效。根據目前已有的藥物臨床試驗及研究結果,MET擴增和MET 14外顯子跳躍突變兩類異常的患者,使用現有藥物的治療效果相對較好。

  在MET過表達、MET擴增和MET 14外顯子跳躍突變的三類患者中,伯瑞替尼治療的整體緩解率分別為30.6%、41.2%和66.7%;

  克唑替尼治療MET擴增患者整體緩解率16%,治療MET 14外顯子跳躍突變的患者整體緩解率32%;

  卡馬替尼治療MET 14外顯子跳躍突變的非小細胞肺癌患者整體緩解率可以達到67.9%;

  一項使用奧希替尼+沃利替尼治療第一、二代EGFR耐藥后發生MET擴增的非小細胞肺癌的研究結果顯示,聯合用藥方案治療的整體緩解率為52%;

  在前期研究中,沃利替尼治療不同類型的MET異?;颊?,療效也存在一些差異。

  奧希替尼聯合沃利替尼治療治療數據

  這樣的差異,凸顯了個性化治療對于MET異?;颊叩闹匾?。

  國內新藥臨床試驗招募進行中,免費用藥的機會來了

  目前,包括伯瑞替尼在內的多款MET抑制劑新藥的臨床試驗均在招募國內患者。由于藥物種類較多,且部分藥物尚未公開名稱及具體數據,因此大家可以線聯系全球腫瘤醫生網醫學部進行咨詢,由專業醫學顧問指導大家進行選擇。

  其中,小匯重點推薦主要招募EGFR抑制劑耐藥的MET擴增患者的谷美替尼的臨床試驗。已經耐藥的患者,如果沒有更好的方案,可以選擇嘗試這項臨床試驗,也許能夠像文中兩位患者一樣,比現有方案獲益更多。

  有意向申請臨床試驗的患者,也可以將聯系方式連同患者病歷資料發送至新藥招募中心郵箱(doctorjona0404@gmail.com),由我們安排專業醫學顧問與您聯系。

  希望每位患者都能找到適合自己的“特效藥”,收獲“長生”!

  參考文獻/文中部分病例及資料來源

  [1] Acquired MET Exon 14 Alteration Drives Secondary Resistance to Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor in EGFR-Mutated Lung Cancer

  [2] Clinical analysis by next-generation sequencing for NSCLC patients with MET amplification resistant to osimertinib

  [3] MET-Targeted Therapies in Development: Tepotinib, Crizotinib, Savolitinib, and Combinations

全球腫瘤醫生網提醒患者:國內細胞免疫治療技術,包括cart細胞,樹突細胞疫苗,NK細胞

TILs細胞,TCR t細胞治療癌癥疫苗等技術均處于臨床試驗階段,未獲準在醫院正式使用。國內患者可以參加正規臨床試驗,在醫生的監管下使用,全球腫瘤醫生網不推薦患者貿然嘗試任何醫療機構和研發機構的收費治療。
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