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肺癌靶向治療成功案例,肺癌靶向治療效果怎么樣,檢測出了基因突變選對了藥,肺癌并沒那么可怕

全球腫瘤醫生網2021-08-18肺癌靶向治療7319

  肺癌靶向治療成功案例,肺癌靶向治療效果怎么樣,檢測出了基因突變選對了藥,肺癌并沒那么可怕

  肺癌靶向治療成功案例

  以靶向治療為代表的癌癥“精準治療”,顧名思義,是一類建立在對癌癥有精確認知、并發動精準“攻擊”的基礎之上的治療手段。

  一直以來,我們都將“個性化”視為發揮靶向治療優勢的前提。只有首先明確了癌癥的致病基因突變,再挑選出最有針對性的那款藥物,才能夠真正做到“釜底抽薪”。

  基于這樣的原理,靶向治療藥物的分類非常復雜而細致,衍生出的藥物種類更是難以計數。從2017年開始,NCCN指南已經推薦非小細胞肺癌患者檢測12種能夠用于指導治療方案選擇的基因。其中一部分基因用于指導用藥,一部分基因用于預測療效、評估療效較好或療效不佳。

  在能夠指導用藥的基因突變中,有一類被稱為“鉆石突變”。它們的檢出率不高,但靶向藥物療效非常出色,經常能將患者的生存期延長到兩年、三年、五年甚至是十年。

  2年又2年,選對了藥物,長期生存竟然如此輕而易舉!

  案例一:21+15+24個月

  72歲男性,早年有吸煙史(<5 包年*),診斷局部晚期肺腺癌(肺門、縱隔和同側鎖骨上淋巴結受累),熒光原位雜交(FISH)檢查發現ROS1重排(37.5%)。

  患者的一線方案選擇了同步放化療,疾病控制21個月,并隨后復發,并接受了手術治療。術中取得的標本驗證了ROS1重排以及融合突變。

  手術的療效維持了15個月,后續檢測出了肺局部及遠處淋巴結轉移,幸而尚未發生腦轉移。標本活檢發現了ROS1融合突變。

  克唑替尼治療肺癌前后對比

  此次復發后患者接受了克唑替尼一線治療,效果良好,患者再次保持了24個月的無癌生存。

  *包年:即“每天吸煙的包數”與“吸煙年數”的乘積,是判斷患者吸煙史嚴重程度的決定性指標。

  案例二:44+13個月

  這位男性患者非常年輕,32歲,只有非常輕微的吸煙史(<1 包年),診斷為晚期肺腺癌,雙肺及腋窩淋巴結都有轉移病灶。FISH檢查提示存在ROS1重排(67.5%)。

  患者一線便接受了克唑替尼治療,持續緩解整整44個月!后續在右下肺發現了新的病灶,并重新接受了基因檢測(二代測序),并確認了耐藥突變EZR-ROS1融合以及ROS1-S1986F突變。

  患者二線接受了勞拉替尼治療,至當前隨訪13個月,療效仍在持續。

  勞拉替尼治療肺癌效果

  案例三:90歲,12個月

  第三個案例來自一位年齡非常大的患者。這位患者是一名90歲的女性,從未吸煙,診斷為左肺腺癌,確診時有胸腔積液。

  患者一線接受了全身性化療,但是沒能取得緩解。由于胸腔積液嚴重,患者接受了胸腔穿刺術,以及胸腔內滴注順鉑治療,但很快胸腔積液再次增加,且伴隨嚴重的副作用,呼吸困難。

  免疫組化提示患者ROS1為陽性,因此接受了克唑替尼治療。治療第1個月,患者的癥狀出現了明顯的改善;治療僅2個月,患者的呼吸困難癥狀消失了。此時的影像學檢查結果顯示,患者的疾病控制穩定。

  此后患者又繼續接受了10個月的克唑替尼治療,直至再次復發。從患者確診到最終因肝腎功能嚴重不全而死亡,生存期共14個月。

  克唑替尼治療肺癌效果

  上述三例患者,在治療的過程中都選擇了克唑替尼,除了基礎體力較差的第三位患者以外,兩位患者的緩解期都非常長;而即使是胸水非常嚴重、高齡的第三位患者,仍一度在克唑替尼的治療下取得了穩定。

  2年又2年,只要選對了藥物,患者的生存期非常有希望取得明顯的延長!

  三個案例中提到的克唑替尼、勞拉替尼都屬于ROS1抑制劑,但它們的療效各有側重。其中克唑替尼屬于第一代ROS1抑制劑,而勞拉替尼屬于第三代ALK抑制劑,由于ROS1和ALK的結構非常相似,因此這款藥物同樣能夠用于治療ROS1突變患者,且對第一代ROS1抑制劑耐藥的患者尤其療效顯著。

  讓我們一起來了解一下這些已經獲批上市、或潛力非凡的ROS1抑制劑們吧。

  克唑替尼

  克唑替尼是最經典的第一代ROS1抑制劑,目前已經獲批上市。

  2016年獲批時的依據、克唑替尼的全球性PROFILE 1001試驗結果顯示,存在ROS1重排的晚期非小細胞肺癌患者接受治療,整體緩解率為72%,疾病控制率為90%,中位緩解持續時間為17.6個月,中位無進展生存期17.6個月(后持續提升至19.2個月以上)。

  后續于2019年更新的長期隨訪(62.6個月)結果顯示,患者整體緩解率72%,中位緩解持續時間24.7個月,中位無進展生存期19.3個月,中位總生存期長達51.4個月。

  恩曲替尼

  今年年初,研究者公開了恩曲替尼治療ROS1陽性非小細胞肺癌的長期隨訪結果,證明了恩曲替尼能夠使患者獲得長期的臨床益處。除此以外,恩曲替尼治療腦轉移患者的效果也顯著地超過了克唑替尼。

  01、緩解率:整體緩解率67.1%,部分亞型可達72.9%

  根據分析,接受恩曲替尼治療的ROS1陽性非小細胞肺癌患者的整體緩解率為67.1%;其中臨床完全緩解率為8.7%,臨床部分緩解率為58.4%,此外還有8.7%的受試患者疾病穩定。

  研究者同樣分析了ROS1基因與不同基因融合突變的亞型的患者,接受恩曲替尼治療的緩解率差異。其中,在CD74-ROS1融合突變型(最常見的ROS1融合突變亞型,約占30%)患者中,恩曲替尼治療的整體緩解率為72.9%;在SLC34A2-ROS1融合突變型患者中,恩曲替尼治療的整體緩解率為57.1%。

  恩曲替尼治療肺癌數據

  02、緩解持續:快速響應、中位持續15.7個月

  研究同樣分析了從患者開始接受恩曲替尼治療到發生臨床響應的時間。結果顯示,患者的中位響應時間為0.95個月,即超過50%的患者在接受治療不到一個月的時間內便達到了臨床緩解。

  而所有患者的中位緩解持續時間為15.7個月,63%的患者緩解持續超過12個月。

  03、腦轉移:高緩解率、持久響應,顱內病灶緩解率79.2%

  值得注意的是,由于恩曲替尼的入腦活性良好,因此基線存在腦轉移的患者對于恩曲替尼治療的響應率與總人群的數據相似,整體緩解率為62.5%;基線不存在腦轉移的患者,整體緩解率為69.5%。

  同時,腦轉移患者的緩解持續時間也非常穩定,55%的患者緩解持續超過12個月。分析結果同樣認可了恩曲替尼對于患者顱內病灶的療效,顱內病灶緩解率達到了79.2%。

  恩曲替尼治療肺癌腦轉移的數據

  04、生存期:81%的患者生存超過1年

  截至數據結束時,大部分的患者能夠保持無進展生存,中位無進展生存期為15.7個月;在腦轉移患者中,中位無進展生存期為8.3個月。

  目前為止,試驗的總生存期數據尚不成熟,但在12個月時,有81%的患者保持生存。

  恩曲替尼治療肺癌生存期

  05、隨訪1年以上患者組:緩解率73.4%,持續16.5個月

  根據一組94例患者,隨訪超過1年的療效結果,恩曲替尼治療的整體緩解率為73.4%,中位緩解持續時間16.5個月,中位無進展生存期為16.8個月。

  從ROS1抑制劑的角度來說,克唑替尼和恩曲替尼這兩款藥物同屬于第一代,那么兩藥孰優孰劣呢?

  根據研究者的分析,恩曲替尼的整體緩解率與其它ROS1抑制劑相仿,包括克唑替尼(PROFILE 1001研究:72%;OxOnc研究:71.7%),以及尚未接受過靶向治療的ROS1陽性非小細胞肺癌患者使用色瑞替尼(62%)或勞拉替尼(62%)的療效。

  當然,不同試驗中患者的基線數據存在一定的差異,想要真正對比恩曲替尼與上述三款藥物的療效,還需要更多的交叉試驗或“頭對頭”試驗的結果。

  當提及恩曲替尼對于腦轉移患者的療效時,研究者使用了“令人印象深刻的”(impressive)這個詞。眾所周知,最經典的第一代ROS1抑制劑克唑替尼的入腦效果并不算好,對于基線存在腦轉移的患者來說,這款藥物并不能對顱內病灶產生令人滿意的治療效果。

  但作為一款小分子、高入腦活性的藥物,恩曲替尼很好地填補了這部分的治療空白。這款藥物能夠在腦轉移患者中達到79.2%的顱內病灶緩解率,且超過一半(55%)的腦轉移患者緩解持續在12個月以上。

  研究者指出,在ROS1融合突變陽性的轉移性非小細胞肺癌中,約40%的患者確診或接受治療時(基線時)已經存在腦轉移,入腦活性,以及對顱內病灶的治療效果,是ROS1抑制劑應當關注的一個重要指標。毫無疑問,恩曲替尼治療腦轉移患者的療效,能夠為這款藥物賦予更廣闊的應用前景。

  勞拉替尼

  由于ROS1和ALK的結構非常相似,因此各類ALK抑制劑同樣可以應用于ROS1陽性癌癥的治療。勞拉替尼是最經典的第三代ALK抑制劑,目前已經獲批了ALK陽性非小細胞肺癌的適應癥,并且獲得了NCCN指南的推薦,能夠用于ROS1陽性非小細胞肺癌的一線治療。

  根據今年年初勞拉替尼獲批一線治療適應癥時的依據、Ⅲ期CROWN試驗的結果,接受勞拉替尼一線治療的ALK陽性非小細胞肺癌患者,發生疾病進展或死亡的風險比克唑替尼降低了72%。

  與克唑替尼相比,勞拉替尼最顯著的提升在于它具備非常強大的入腦活性。我們都知道,盡管克唑替尼治療ALK突變的非小細胞肺癌患者療效顯著,但由于其分子量較大、入腦活性不佳,因此很難對腦轉移患者的顱內病灶產生有效的控制。而勞拉替尼的入腦活性良好,在腦轉移病灶的治療過程中,表現非常亮眼。

  根據不久前剛剛結束的本年度世界肺癌大會(WCLC)上公開的研究結果,勞拉替尼治療基線存在腦轉移的患者,整體緩解率為82%,其中完全緩解率高達71%。

  勞拉替尼治療肺癌數據

  接受克唑替尼治療的患者,中位無進展生存期9.3個月,接受勞拉替尼治療的患者,中位無進展生存期尚未達到。接受勞拉替尼治療的患者中,79%的患者顱內緩解持續時間超過了12個月,這一數據在接受克唑替尼治療的患者中為0。

  瑞波替尼

  瑞波替尼(TPX-0005,Repotrectinib)的名字相信大家還是比較熟悉的。作為第二代NTRK抑制劑,這款藥物一經問世就成為了最受正在接受第一代NTRK抑制劑治療的患者期待的新藥。但同時,這也是一款多靶點的藥物,對于克唑替尼耐藥的ROS1陽性患者療效同樣出色。

  根據2021年世界肺癌大會上公布的Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1研究的結果,對于部分突變亞型的ROS1陽性患者,瑞波替尼治療的整體緩解率達到了93%,創造了全新的紀錄!

  作為新一代的ROS1抑制劑,瑞波替尼在克唑替尼耐藥患者的治療中潛力更加強大,非常值得期待。目前,這款藥物的中國中心臨床試驗正在招募患者,希望參與的患者可以聯系全球腫瘤醫生網醫學部了解試驗詳情,或將病歷資料及聯系方式發送至招募中心郵箱(doctorjona0404@gmail.com)進行申請。

  Taletrectinib

  Taletrectinib(DS-6051b,AB-106)同樣是一款NTRK/ROS1多靶點抑制劑,能夠用于克唑替尼耐藥患者的治療。

  根據2021年ASCO大會上公開的Ⅱ期TRUST試驗數據,Taletrectinib治療未經過克唑替尼治療的患者,整體緩解率高達93%;治療克唑替尼耐藥的患者,整體緩解率60%,疾病控制率100%!

  目前這款藥物的中國中心臨床試驗也在招募患者,ROS1突變的患者一定要把握機會。如果不確定自己是否符合篩選標準,也可以將病歷資料及聯系方式發送至招募中心郵箱(doctorjona0404@gmail.com),申請醫學顧問協助審核。

  新藥蓬勃發展,免費用藥機會不容錯過

  當然,除了上述幾款藥物以外,還有許多ROS1抑制劑新藥正在進行臨床試驗,試圖超越或與經典藥物的療效比肩。大家一定要好好把握這個臨床試驗井噴的時代,找到適合自己的那款藥物,迎接屬于自己的“長生”。

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