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肺癌EGFR-TKI靶向藥Nazartinib(納扎替尼、EGF816)的療效及安全性

全球腫瘤醫生網2021-08-10肺癌靶向治療7279

  肺癌EGFR-TKI靶向藥Nazartinib(納扎替尼、EGF816)的療效及安全性

  編者按:約半數的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者接受一代EGFR-TKI治療失敗是由于T790M突變導致的,目前針對這一突變的藥物僅有奧希替尼獲得批準。近期,Lancet Respiratory Medicine雜志發表了一款新的三代EGFR-TKI——Nazartinib (EGF816)在NSCLC患者中的療效及安全性的相關研究,筆者進行摘要編譯,以饗讀者。

  研究背景

  EGFR突變在高加索和亞裔人群中出現的比例分別為10%~17%和50%,其中90%左右的EGFR突變為19del或21L858R突變。一代/二代TKI類藥物是這部分患者有效的治療選擇,但經過中位10~16個月的無進展生存期(PFS)后,患者因耐藥而導致治療失敗。其中,50-60%的患者是由于T790M突變導致的。既往體外實驗實現,以阿法替尼和達可替尼為代表的二代藥物針對T790M突變具有部分活性,但毒性限制了其臨床應用。三代TKI類藥物可有效阻斷T790M突變而對野生型EGFR突變的阻斷不明顯,已經進入臨床應用。AURA3研究發現,攜帶T790M突變的患者接受奧希替尼的治療可獲得71%的客觀緩解率(ORR)和10.1個月的PFS,優于化療的療效,因此被批準用于這部分患者的治療。

  Nazartinib (EGF816)是一個新的、突變選擇性的TKI類藥物,可阻斷19del、21L858R及T790M等突變靶點。臨床前研究顯示,Nazartinib在動物模型中顯示了更強的腫瘤退縮能力。本研究報道了Nazartinib在EGFR突變的NSCLC中的療效及安全性。

  研究方法

  本研究是一項開放標簽的1/2期多中心臨床研究,納入局部晚期或轉移性EGFR突變的NSCLC患者。研究包括I期劑量爬坡及II期劑量擴展兩個階段。該研究初始方案的入組標準主要是攜帶EGFR敏感突變,經過一代/二代EGFR-TKI治療后耐藥且攜帶T790M突變的患者。經過多次修正后,符合以下任一條入組標準的患者即可入組:攜帶EGFR敏感突變,未接受EGFR-TKI治療且化療不超過1周期;攜帶20插入或缺失突變,且既往接受≤3種治療,包括EGFR-TKI治療;攜帶EGFR敏感突變,盡管接受一代/二代EGFR-TKI治療,但不攜帶T790M突變,患者治療線數≤3線,且未接受過針對T790M突變的治療;攜帶EGFR敏感突變,接受一代/二代EGFR-TKI治療后進展,且攜帶T790M突變,患者治療線數≤3線;三代TKI治療進展或不可耐受。EGFR突變狀態不要求中心實驗室確認?;颊逷S評分0-2分。有不穩定腦轉移的患者不能入組。

  符合入組標準的患者接受Nazartinib的治療,治療劑量從75 mg開始,中間設置100 mg、150 mg、200 mg、225 mg、300 mg及350 mg等7個不同劑量組(藥物均為口服)。爬坡持續進行,直至出現最大耐受劑量或到達目標劑量。如果疾病進展后,研究者認為患者可以繼續從治療中獲益,允許患者繼續接受治療?;颊邉┝拷档偷谋壤坏贸^預期劑量的75%。治療期間每8周進行一次療效評估。除根據RECIST判斷疾病進展外,基線非靶病灶的惡化同樣被認為是疾病進展。

  I期的主要研究終點是確定最大耐受劑量及II期推薦治療劑量,次要研究終點是安全性特征(嚴重不良反應的發生率及嚴重性)、耐受性(劑量降低及治療終止)、研究者評估的療效(ORR、DCR、PFS及反應持續時間等)。圖片

 

  研究結果

  研究共入組180例患者(圖1),所有患者均至少接受了1周期的Nazartinib的治療,不同劑量組具體如下:75 mg (n=17),100 mg (n=38),150 mg (n=73),200 mg (n=8),225 mg (n=28),300 mg (n=5)和350 mg (n=11)。數據截止時,81%的患者終止治療。

  Nazartinib患者入組流程

  圖1. 患者入組流程圖

  根據患者突變類型及既往治療線數共分為6類,其中接受一代/二代TKI治療后出現T790M突變(n=157)或攜帶原發性T790M突變的患者(n=5)占多數。

  患者血藥濃度的中位達峰時間為2.5~6.1小時(圖2)。不同治療組的半衰期相似,不依賴于治療劑量的變化而變化。共計6例患者記錄到劑量限制性毒性,2例在150 mg組,1例在225 mg組,3例350 mg組。

  不同時間及治療劑量的Nazartinib血藥濃度

  圖2. 不同時間及治療劑量的Nazartinib血藥濃度

  99%的患者出現了不良事件(任何級別、任何原因導致),其中最常見的不良反應為皮疹(62%),通常在治療的前2個月內出現。而治療相關的不良反應發生率為91%(任何級別),最常見的不良反應仍然是皮疹(57%),3度及以上不良反應發生率為27%,相對較為常見的分別為皮疹(15%)、口腔炎(2%)和風團(2%),其余與治療有關的3度及以上不良反應發生率均小于2%。10%的患者因治療相關不良反應需要降低劑量,無患者永久性終止治療。接受Nazartinib治療過程中,未觀察到QTc間期延長或心血管事件。

  進行療效分析時,18例既往接受過三代EGFR-TKI治療或T790M突變陰性的患者排除入組。整個研究隊列的ORR為51%,所有劑量組的患者均觀察到CR或PR的發生(圖3)。進一步研究發現,攜帶19del+T790M突變的患者整體ORR為61%,優于21L858R+T790M突變患者35%的比例。

  不同劑量組患者接受治療的瀑布圖

  圖3. 不同劑量組患者接受治療的瀑布圖

  整個研究隊列的反應持續時間為11.0個月(95% CI: 9.2–14.7個月),中位PFS為9.1個月(95% CI: 7.3–11.1個月),12個月的PFS率為41%(95% CI: 33–49%),攜帶19del+T790M及21L858R+20T790M突變患者的中位PFS分別為9.6個月(95% CI: 7.6–12.7個月)和7.2個月(5.4–11.1個月)。

  在162例攜帶T790M突變且既往未接受過三代TKI類藥物治療的患者中,28%的患者基線有腦轉移,但98%的患者腦轉移病灶被記錄為非靶病灶,經過治療后,16%的患者顱腦病灶影像學上變為不可測量。

  該研究中,盡管最大耐受劑量并未出現,但任何級別的皮疹及3度以上皮疹發生率隨著治療劑量的提高而提高,而超過200mg的治療劑量可導致70%的患者出現皮疹。150mg劑量組顯示了良好的耐受性,且患者的ORR達到50%,理論模型預測150mg劑量組可比低劑量組提供更加穩定的血藥濃度,基于這些原因,后續治療Nazartinib的推薦劑量為150mg,片劑,口服,每日一次。在接受該推薦劑量治療時,7%的患者因皮疹導致劑量降低。

  研究結論

  Nazartinib有較好的安全性,皮膚毒性發生率相對較低且主要以斑丘樣皮疹為主。

  文獻來源:https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(19)30267-X/fulltext

  內容來源:腫瘤瞭望

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