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【名醫有約】北京大學腫瘤醫院腫瘤內科主任張小田醫生講胃癌靶向治療藥物、胃癌PD1/PD-L1免疫治療物及胃癌治療新進展

全球腫瘤醫生網2021-04-07胃癌治療7711

  【名醫有約】北京大學腫瘤醫院腫瘤內科主任張小田醫生講胃癌靶向治療藥物、胃癌PD1/PD-L1免疫治療物及胃癌治療新進展

  《名醫有約》

  每期一位名醫,

  三分鐘,讓你掌握一個抗癌知識

  直面腫瘤,

  我們與您一起戰勝癌癥。

  北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科張小田主任

  主講人:張小田

  醫學博士、北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科

  主任醫師、副教授、博士生導師

  北京大學腫瘤醫院國際合作交流部副主任

  內科教研室常務副主任

  中國臨床腫瘤學會 青年專家委員會 主任委員

  中國抗癌協會胃癌專業委員會青年委員會 主任委員

  中國抗癌協會腫瘤支持治療委員會 秘書長

  中國研究型醫院學會精準醫學與腫瘤MDT專業委員會 副主任委員

  北京癌癥防治學會 胃癌防治專委會 主任委員 等

  80%的中國胃癌患者在確診時已經處于晚期,而對于這些患者來說,他們的治療選擇非常有限。在哪里可以得到更好的治療可能是大家比較關心的話題。全球腫瘤醫生網特別邀請國內胃腸道腫瘤領域享負盛名的知名專家,北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科張小田教授,為大家詳細講解目前國內外治療胃癌的手段,希望給病友們帶來新的選擇和希望。

  "胃"愛前行:國內外治療胃癌有何不同

  

  注:不方便觀看視頻的病友,我們也將主任的精彩講解整理成了文字內容供大家參考。

  精彩講解:國內外治療胃癌有何不同

  大家肯定會想知道在哪里可以得到最好的治療?或者是我在什么樣的地方能夠得到最恰當的治療。

  其實大家可能在國內和國外會比較,在國內的不同城市、醫院也會有所比較。

  我國是一個胃癌的高發國家,治療方式主要以手術和藥物治療,在胃癌的治療方面屬于比較先進的國家。

  如果跟國內和國外這兩個標準來比較,我們的鄰居日、 韓跟我們的生活習慣、 飲食口味等等更相似一點,治療的手術風格更相似一點。

  相對來說,在美國這些西方國家,跟我們現狀比起來,有可能會有更多的新藥物的臨床研究在進行。這些新藥的臨床研究有的是在我們國內有同期開展的同類藥物,但是畢竟不是同個藥物,也有可能是在我們國內還沒有完全開展新藥物臨床研究。

  中國醫生對于胃癌的綜合的管理經驗還是比較豐富的。但是在特殊情況下,如果在國際上去追求一些新的手段,那么歐美國家的新藥物的一些新手段的、新技術的一些臨床研究,可能會是我們可以考慮選擇的。

  在日韓可能會在一些內鏡下治療和手術治療當中,還有一些精準的放療當中,也會有一些能夠跟我們國內同道以及國內醫生一起來對話的機會。

  大家如果要去選擇國外就診, 應該要了解自己的病情, 也應該有比較明確的咨詢目的, 這樣才會更好的幫助到自己。

  關于胃癌的治療在大多數情況下,手術仍然是主要手段。隨著靶向治療的興起,胃癌發生、發展分子機制研究的不斷深入,胃癌的分子靶向和免疫治療治療逐漸嶄露頭角。

  全球腫瘤醫生網醫學部為大家盤點了目前胃癌FDA批準的靶向及免疫藥物以及最新的研究進展,希望給病友們增加戰勝癌癥的信心。

  胃癌已上市的靶向和免疫藥物

  目前,免疫檢查點抑制劑(ICIs)已經徹底改變了癌癥的治療方法,為癌癥治療帶來了革命性變化。但這些藥物僅對一部分晚期胃癌/胃食管交界處(GEJ)癌患者有益。在這種情況下,我們如何確定哪些患者(尤其是中國的胃癌患者)最有可能獲益于免疫檢查點抑制劑(ICIs)呢?

  PD-1/L1

  于國外,胃癌/胃食管交界處(GEJ)癌中最廣泛的 ICIs 研究就是 帕博利珠單抗(pembrolizumab,K藥)和 納武利尤單抗(nivolumab,O藥)。

  2017年9月22日,FDA基于 單臂II期 KEYNOTE-059 試驗結果 加速批準 pembrolizumab 用于局部復發性晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌,適用于腫瘤表達 PD-L1 的患者(定義為綜合陽性評分[CPS]≥1,ORR為15.5% vs 6.4%),并在至少2次化療后進展。但在隨后的III期 KEYNOTE-061 和 KEYNOTE-181 試驗結果中顯示,盡管 FDA批準 CPS≥1,但這些數據表明 CPS≥1 的患者中位OS無顯著差異,更支持 CPS≥10 作為使用 ICIs 的閾值(10.4 vs 8.0個月)。

  2017年9月22日,日本厚生勞動省基于亞洲人群(日/韓/中國臺灣) III期 ATTRACTION-2 試驗結果 批準 nivolumab 用于治療不可切除性晚期或復發性胃癌(中位OS為5.26 vs 4.14個月,ORR為11.2% vs 0%),這也是全球首個獲批用于治療不可切除晚期或復發性胃癌的免疫檢查點抑制劑(該試驗并未進行PD-L1表達的選擇)?;诖?,泛亞洲適應的歐洲腫瘤內科學會(pan-Asian–adapted ESMO)指南推薦 nivolumab 單藥用于轉移性胃癌的三線治療(盡管美國指南認為這個數據有待提高),所以 nivolumab 是迄今為止唯一已被證實能夠為亞洲患者帶來獲益的PD-1抑制劑。同時,2019年 CSCO 胃癌診療指南,也將 nivolumab 的推薦等級由 III級 提升為 II級,證據級別變為 1B類。

  于國內,我國胃癌免疫治療尚處于空白,急需開發出更適應中國人群的、更加經濟的自主創新制劑。

  值得注意的是,與西方(包括亞裔美國人)人群相比,亞洲人群可能有不同的胃癌驅動因素,即使 CPS <10,亞洲患者也更容易對 ICIs 做出反應。國內胃癌往往更遠端,且發現時多為晚期。EB病毒(EBV)在亞洲也更為流行,增加了亞洲患者患有EBV陽性腫瘤的可能性 —— 這更可能對 ICIs 產生反應。

  HER2

  曲妥珠單抗(Herceptin 赫賽汀、Herzuma、Ogivri)2012年10月,曲妥珠單抗批準可用于HER2陽性轉移性胃癌的一線治療(胃腺癌或胃食管連接處的腺癌)。

  在此需要提醒大家的是,晚期胃癌HER2治療已獲得全球共識,NCCN指南推薦胃癌患者檢測HER2表達, 如果檢測結果顯示HER2+,那么患者一線推薦使用曲妥珠單抗聯合化療!

  VEGF

  雷莫蘆單抗(Cyramza)

  雷莫蘆單抗(ramucirumab,Cyramza®)是一種抗血管生成的靶向藥物。

  2014年4月21日,FDA批準雷莫蘆單抗用于接受過氟嘧啶或含鉑化療后疾病進展的晚期胃或胃食管結合部腺癌患者的治療。成為第一個化療后進展晚期胃癌患者的治療藥物。

  甲磺酸阿帕替尼(國內獲批)

  除了雷莫蘆單抗,還有一款在國內上市的抗血管生成藥物甲磺酸阿帕替尼,是我國自主研發新藥,其主要作用機制是競爭性結合該受體胞內酪氨酸ATP結合位點,高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性,阻斷VEGF通路信號轉導,從而有效抑制腫瘤血管生成。

  中國國家藥監局于 2014 年 10 月 17 日正式批準其用于晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者三線及三線以上治療。

  胃癌最新研究進展盤點

  一、有效率51%!DS-8201成為晚期胃癌治療藥物的一匹黑馬

  DS8201(trastuzumab deruxtecan,T-DXd) ,是一種HER2抗體+伊立替康類化療藥物的偶聯藥物,屬于ADC型藥物類型(抗體偶聯藥物)。它有兩部分組成:第一部分是針對HER2靶點的抗體,可以精準的識別并且結合HER2高表達甚至低表達的腫瘤細胞;第二部分是劇毒的化療藥伊立替康。這種設計會使抗體帶著化療藥去找腫瘤細胞,然后精準地給腫瘤細胞下毒,毒死它們。

  這種藥物設計結合了靶向藥的精準和化療藥的高效,既避免了全身使用化療藥的毒副作用,也比單獨使用靶向藥具有更強的殺傷能力,一舉兩得。

  在 HER2、晚期胃或胃食管交界癌患者中,DS-8201的客觀緩解率明顯高于常規化療,總生存期較常規化療更長。

  預計FDA將基于DESTINY-Gastric01的驚艷數據,批準DS-8201作為胃癌晚期治療的新藥上市。

  二,未來可期!ZW25聯合替雷麗珠單抗進軍晚期胃癌一線治療

  ZW25是一種基于Zymeworks的Azymetric TM 平臺的雙特異性抗體,其可以同時結合HER2的兩個非重疊表位,稱為雙互補位結合,可以雙重阻斷HER2信號,增加HER2蛋白從細胞表面的結合和去除,具有更強的抗HER2驅動腫瘤生長的作用。

  這樣一個新型雙特異性抗體,跨癌腫有效,副作用輕微,令學術界十分激動。此前,一項多中心1期研究的數據顯示,單一藥物ZW25可誘導抗腫瘤活性,并且對HER2陽性經過各種治療失敗的患者具有良好的耐受性。

  ZW25在多種表達HER2的腫瘤類型中具有活性和耐受性;

  持久的抗腫瘤活性,中位無進展生存>六個月;

  經過標準治療失敗的患者總控制率達到82%。

  在2020年ASCO大會上,ZW25公布了聯合或不聯合替雷利珠單抗作為晚期HER2陽性乳腺癌或胃/胃食管連接腺癌患者的一線治療方案的1B / 2期臨床試驗設計。我們期待這項研究能早日獲得陽性的臨床數據。

  三、AMG199首次人體1期研究正式開始

  AMG199是一種靶向MUC17/CD3的雙特異性抗體。該藥物由兩個單鏈可變片段組成,一個針對腫瘤相關抗原(TAA)人粘蛋白17(MUC17),一個針對人CD3(T淋巴細胞上發現的一種T細胞表面抗原),具有潛在的抗腫瘤活性。給藥后,AMG199可與T細胞上的CD3和腫瘤細胞上表達的MUC17結合,促使T細胞和腫瘤細胞交聯,并誘導針對表達MUC17的腫瘤細胞的強效細胞毒性T淋巴細胞(CTL)反應。

  在本次ASCO大會上,公布了一項首次在人體的1期開放標簽劑量遞增研究(NCT04117958),評估AMG199治療MUC17陽性胃/胃食管交界癌癥患者的劑量限制性毒性及有效率。

  這是首個研究將MUC17作為潛在抗腫瘤靶標的臨床試驗,該研究于2020年1月開始招募患者,目前正在進行中。

  四、65歲以上晚期胃癌患者或可獲益于安德西昔單抗治療

  Andecaliximab是一種MMP9抑制劑; MMP9是在許多實體瘤和所有胃癌中過表達的蛋白質。它的作用是重塑細胞外基質; 它與增加的血管生成和增加的髓樣抑制細胞和[調節性T細胞]的募集相關。[MMP9過度表達]使免疫監視變得更加困難,使癌癥更容易分解基質并擴散。因此,MMP9是一個很好的靶標。

  GAMMA-1GAMMA-1是一項關于andecaliximab聯合FOLFOX一線治療胃癌患者的III期研究。結果顯示:在HER2陰性胃癌患者的一線治療中,與單獨的化療相比,未發現MMP9抑制劑安德西昔單抗(Andecaliximab)加入FOLFOX6可提高總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)。但敏感性分析顯示該藥物可能對65歲以上老年患者有益。

  研究人員認為,在老年人群中,胃癌的生物學有點不同; 也許細胞外基質是不同的,這可能會導致老年人群的特異性敏感性。

  五、過繼性MTCA-CTL免疫治療

  對胃癌來說,免疫治療中人群的選擇是非常重要的,但目前都沒有明確的最終結論。細胞免疫治療通過往體內回輸一些具有免疫功能的細胞,來幫助免疫系統的重建,一定程度上會幫助我們的免疫系統去殺腫瘤,但如果腫瘤體積太大,細胞免疫治療起到的治療作用就很有限。

  目前,國內的免疫治療技術已經更新至第五代,即MTCA-CTL免疫療法。

  MTCA-CTL免疫療法在保證非 MHC限制性 殺傷性NK-T細胞擴繕的同時,定向擴增MHC限制性的CD8+特異性CTL細胞,使其在細胞培養產品中的 比率可達到60-70% 這兩種殺傷細胞的共同作用,使殺傷癌細胞的效率更高。

  中國醫科院腫瘤醫院發布國內新一代細胞免疫療法MTCA-CTL聯合化療治療胃癌II 期臨床研究數據,與化療組相比,聯合治療組治療不可切除胃癌(來自中國醫科院腫瘤醫院GCP中心)中位無進展生存期延長135天!中位生存期延長120天!

  PD-1抗體、PD-L1抗體目前是非常新的熱點,確實在研究中可以看到很好的結果,但并非適合所有胃癌患者,不能盲目追求。

  相信上面這些在研藥物給了晚期胃癌患者新的希望,同時也能看出,隨著新型臨床研究如雨傘籃子研究的推進,對檢測提出了更高要求,需要全面了解患者的基因圖譜 ,已經做了檢測的可以致電全球腫瘤醫生網醫學部全面的解讀報告獲得用藥方案及臨床試驗推薦。相信胃癌患者的明天會越來越好。

  下期預告:早期胃癌術后應該注意什么

  《名醫有約》科普視頻欄目介紹

  全球腫瘤醫生網是專注于腫瘤領域的權威科普資訊平臺,致力于推廣腫瘤規范化治療、個性化治療和全球最新抗癌技術?!睹t有約》是全球腫瘤醫生網推出的品牌科普視頻欄目,旨在邀請國內知名腫瘤專家作為欄目嘉賓,為病友科普診療知識,前沿進展,滿足患者一切尋醫問藥的需求。協助醫生和患者共同提高癌癥五年生存率和治愈率。

全球腫瘤醫生網提醒患者:國內細胞免疫治療技術,包括cart細胞,樹突細胞疫苗,NK細胞

TILs細胞,TCR t細胞治療癌癥疫苗等技術均處于臨床試驗階段,未獲準在醫院正式使用。國內患者可以參加正規臨床試驗,在醫生的監管下使用,全球腫瘤醫生網不推薦患者貿然嘗試任何醫療機構和研發機構的收費治療。
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