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胃癌免疫治療,胃癌PD-1治療,胃癌免疫療法,胃癌免疫治療藥物有哪些

全球腫瘤醫生網2020-04-17胃癌免疫治療7752

  胃癌免疫治療,胃癌PD-1治療,胃癌免疫療法,胃癌免疫治療藥物有哪些

  胃癌免疫治療

  1、什么是免疫檢查點抑制劑藥物

  免疫檢查點抑制劑治療屬于免疫治療的一個類目,其它屬于免疫治療的治療方法還有細胞因子療法、共刺激受體激動劑療法、CAR-T療法及腫瘤疫苗。

  免疫檢查點抑制劑針對的是被稱為“免疫檢查點”的靶點,在解釋“什么是免疫檢查點抑制劑”之前,我們首先要先說明“什么是免疫檢查點”。

  所謂的“免疫檢查點”(Immune Checkpoint)是一類存在于細胞及免疫細胞表面的蛋白質,這類蛋白質承擔著傳遞某些調控信號的作用。以大家最為耳熟能詳的PD-1和PD-L1這一對檢查點為例:PD-1存在于免疫細胞T淋巴細胞的表面,PD-L1存在于正常細胞的表面。

  而免疫檢查點抑制劑藥物,正是針對這些免疫檢查點、或者說是蛋白質“抗原”的“抗體”類藥物,專門用于阻斷這些抗原的作用效果。

  2、免疫檢查點抑制劑是怎樣在抗腫瘤的過程中發揮作用的

  通常情況下,當細胞發生衰老、病變等的時候,人體的免疫系統會將其識別出來,并通過T淋巴細胞的攻擊將其殺滅。

  但當T淋巴細胞表面的PD-1與PD-L1特異性結合的時候,T淋巴細胞就會失去對這個細胞的殺傷力。

  正常細胞表面存在一定量的PD-L1受體,傳遞著“不要殺我”的信號,主要是為了防止T淋巴細胞“誤傷”。但在癌細胞表面PD-L1受體表達水平格外高,因此可以“騙過”免疫細胞,逃避殺傷。

  而免疫檢查點抑制劑所做的正是抑制這種結合的發生。PD-1抑制劑可以與PD-1特異性結合、抑制PD-1的功能,PD-L1抑制劑可以與PD-L1特異性結合、抑制PD-L1的功能。不論是從哪一個方面進行抑制,只要阻斷了這兩者的結合,便可以避免T淋巴細胞的“誤判”,使人體的免疫系統正常地對癌細胞產生殺傷。

  簡而言之,這是一類通過調控人體免疫過程、協助機體免疫細胞“發現”并“鎖定”癌細胞,而對癌細胞產生殺傷能力的治療藥物。

  3、可以應用于免疫檢查點抑制劑的靶點有哪些

  臨床常用的免疫檢查點抑制劑分為CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑。其中PD-1和PD-L1是分別存在于T淋巴細胞和癌細胞表面的一對抗體,在正常生理狀態下,這兩者的相互作用可以避免人體免疫系統對于正常細胞造成錯誤的殺傷。

  而CTLA-4是一類存在于幼稚T淋巴細胞表面的蛋白質,當它發揮作用的時候,幼稚T淋巴細胞不會被DC細胞激活并轉化為可以殺傷癌細胞的T淋巴細胞。通常情況下,CTLA-4指揮著一個避免人體免疫功能亢進的機制。一旦CTLA-4發生突變,可能導致人體大量器官發生T淋巴細胞浸潤,進而導致血小板減少癥、溶血性貧血、甲狀腺炎、Ⅰ型糖尿病、牛皮癬和關節炎等。

  而當我們用藥物抑制這些靶點、用于治療癌癥時,PD-1和PD-L1的功能受抑制可以使T淋巴細胞更好地識別出癌細胞,CTLA-4的功能受抑制可以使人體內可以發揮免疫效果的T淋巴細胞數量增多。

  4、目前FDA批準用于治療胃癌的免疫檢查點抑制劑藥物有哪些

  目前,美國FDA批準用于治療胃癌的免疫檢查點抑制劑藥物包括納武單抗(Nivolumab)、派姆單抗(Pembrolizumab),均用于三線治療方案。

  5、目前國內批準用于治療胃癌的免疫檢查點抑制劑藥物有哪些

  2020年3月11日,中國國家藥品監督管理局批準PD-1抑制劑納武單抗(Nivolumab)進入中國市場,用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復發性胃或胃食管連接部腺癌患者。這是納武單抗在中國獲批的第三個適應癥,也是胃癌領域第一個獲準進入中國市場的PD-1抑制劑藥物。

  6、進行免疫檢查點抑制劑治療前需要做什么檢測

  目前臨床上對于免疫檢查點抑制劑療效預測標志物的檢測項目很多,包括PD-L1表達情況檢測、TMB檢測、MSI檢測、dMMR檢測等。

  PD-L1檢測

  PD-L1檢測是預測PD-1/PD-L1抑制劑藥物療效的一個重要指標。正如我們之前所說,癌細胞表面可能存在大量的PD-L1,阻礙T淋巴細胞將其識別并殺滅。換言之,倘若癌細胞表面的PD-L1表達很高,那么使用PD-1/PD-L1抑制劑藥物時就能很好地阻斷這個“欺騙”的過程。

  PD-L1的檢測是基于細胞蛋白水平的檢測,采用免疫組化方法作為主臨床試驗中的主要試驗方法。免疫組化是檢測蛋白表達的經典手法,其操作原理是在手術或穿刺后取得的腫瘤組織,通過特異性抗體著色后由病理醫師鏡下觀察根據著色深淺來評價表達情況。

  這一檢測結果與PD-1抑制劑藥物的療效通常存在一定的關系:

  PD-1抗體治療PD-L1(-)皮膚黑色素瘤的無進展生存率為26.2%,治療PD-L1(+)者的無進展生存率則高達49.0%;

  PD-1抗體治療PD-L1(-)非小細胞肺癌無進展生存率14.5%,治療PD-L1(+)者無進展生存率則為23.2%。

  但同樣存在著一些弊端,例如,PD-L1表達水平反映細胞的功能狀態,因此經常處于動態變化中,采取不同部位、不同類型甚至不同時間取得的標本,得到的檢測結果可能存在巨大的差異;同時,不同機構間的檢測結果也存在著一定的差異,換句話說,現在市面上各個公司間對于這項檢測的質控水平參差不齊,因此在一些不太可靠的檢測公司中得到的檢測結果并不一定是真實準確的。

  TMB檢測

  TMB(tumor mutational burden,腫瘤基因突變負荷)檢測,通俗地解釋,即用于判斷患者腫瘤組織內基因突變總量的檢測。腫瘤組織中突變的基因越多,就越有可能產生更多的異常的蛋白質;這些異常的蛋白質,就越有可能被免疫系統識破,從而激活人體的抗癌免疫反應,因此對腫瘤免疫治療的療效就越好。

  MSI/MMR

  MSI是微衛星不穩定 (microsatellite instability),MMR是指基因錯配修復功能(mismatch repair)。“微衛星不穩定性”和“免疫檢查點”這個詞一樣一看就是英文直譯的外來詞匯,那么它究竟是什么意思?

  微衛星(microsatellite,MS)又稱簡單重復序列或短串聯重復序列,通俗一點地講,在不該出現重復短基因片段的地方出現了重復短基因片段,或在應該出現重復短基因片段的地方出現了編碼錯誤、數量錯誤等,都會被稱為微衛星“不穩定”。

  而MMR(基因錯配修復功能)的異常則是造成微衛星不穩定的主要原因。微衛星不穩定是一種基因層面上的錯誤,基因錯配修復功能的主要效果就是發現并糾正這些錯誤。當微衛星不穩定性高的時候,意味著機體基因錯配修復功能出現了障礙,無法修正這些突變,最終可能導致細胞增殖分化異?;蚰[瘤的發生。

  那么MSI和MMR檢測與TMB的關系是什么呢

  MSI可以理解為TMB的一種子集、一個特例。幾乎所有微衛星高度不穩定的患者,TMB都是高的;但是反過來,TMB高的患者,并不一定都是微衛星不穩定的,還有相當一部分患者是微衛星穩定型的,即這些患者發生的基因異常屬于其他的類型。

  對10萬例患者的統計結果顯示,在微衛星高度不穩定的患者中,約97%患者的TMB≥10個突變/Mb,約83%患者≥20個突變/Mb,也就是說如果檢測發現某患者微衛星高度不穩定,那么有97%的可能其TMB結果也是高的;但是反過來,在TMB高的患者中只有16%的患者微衛星不穩定性也是高的。

  微衛星和腫瘤突變負荷

  我知道用文字解釋很難看懂,所以我畫了個圖

  換句話說,檢測發現MSI高,那么基本(97%)可以肯定TMB也高;檢測發現MSI低,卻不能代表TMB也低;檢測發現TMB高,并不能代表高的就一定是MSI,還有約84%的可能腫瘤基因出的是其它的差錯。

  歐洲腫瘤內科學會(ESMO)的研究組在一篇4月1日發布的文章中提出,對于胃-食管結合部腺癌患者,TMB和MSI的表達結果存在一定的一致性。

  高TMB與高MSI

  這篇文章中提出,13.1%的患者同時表達出了高TMB與高MSI;單獨表達出高TMB的患者占3.7%,單獨表達出高MSI的患者占5.1%;而同時表達出了高TMB、高MSI及dMMR的患者占14.6%。

  高TMB與高MSI

  我知道用文字解釋很難看懂,所以我又畫了個圖

  瘤浸潤T細胞含量

  既然免疫檢查點抑制劑治療本質上還是依靠人體自身的免疫系統對癌細胞進行殺傷,那么患者自身的免疫能力水平對于治療的結果會具有很大的影響。

  相關研究認為,免疫治療的效果和腫瘤是否被免疫細胞浸潤有關,若腫瘤缺乏T細胞浸潤,那么PD-1抑制劑將毫無用武之地;而腫瘤組織中有豐富的T細胞時,對于免疫檢查點抑制劑治療的響應也會比較好。

  NLR

  NLR即中性粒細胞-淋巴細胞比率。

  中性粒細胞和淋巴細胞都屬于白細胞,同時也是白細胞中占比最高的兩類細胞,當然這也意味著這兩種細胞占白細胞的比例之和不會超過100%。

  中性粒細胞-淋巴細胞比率體現了人體白細胞中不同種類細胞的數量情況。這個比率較高的時候,白細胞中中性粒細胞占比較高、淋巴細胞占比較低;這個比率較低的時候,白細胞中中性粒細胞占比較低、淋巴細胞占比較高。

  臨床研究認為,這一比值與各種癌癥患者的臨床收益相關。NLR高的癌癥患者,無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)較短;NLR低的患者,PFS和OS較長。

  免疫檢查點抑制劑治療中,目前臨床上應用最普遍、研究最徹底的藥物之一就是PD-1抑制劑。下一期的《百問百答》中,我們將著重為大家介紹PD-1抑制劑藥物的相關知識——PD-1抑制劑效果如何、有什么不良發應?使用PD-1抑制劑藥物治療胃癌需要治療多長時間、價格又如何?

全球腫瘤醫生網提醒患者:國內細胞免疫治療技術,包括cart細胞,樹突細胞疫苗,NK細胞

TILs細胞,TCR t細胞治療癌癥疫苗等技術均處于臨床試驗階段,未獲準在醫院正式使用。國內患者可以參加正規臨床試驗,在醫生的監管下使用,全球腫瘤醫生網不推薦患者貿然嘗試任何醫療機構和研發機構的收費治療。
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